静脉输液，俗称“挂盐水”“打点滴”，是用药史上里程碑式的发明。但由于这种方式需要专业的医护人员协助，且患者需长时间驻留医院，久坐等待，行动受限，导致体验不佳。
近日，浙江大学药学院教授顾臻、研究员张宇琪、研究员俞计成团队与浙江大学医学院附属第一医院、首都医科大学附属北京朝阳医院主任医师主鸿鹄团队，在国际学术期刊《科学·转化医学》发表研究论文，介绍了联合团队研发的贴敷式输注贴。这款约硬币大小、不足5毫米厚的微型“输液瓶”，可实现大剂量药物微创稳定的体内输注。
静脉输液存在局限性
静脉输液是一种通过静脉穿刺将液体药物直接输送至血液的给药技术，其作用过程主要依赖重力，需将预先配制的液体药物缓慢且持续地滴注入患者静脉。
当前，在对肿瘤、细菌感染以及术后疼痛等进行治疗时，常使用化疗药物、抗生素、镇痛药等大剂量、短半衰期药物。患者往往需要住院进行静脉输液，或多次进行药物皮下注射，以实现恒定给药。
2021年初，顾臻团队注意到一名急性髓系白血病患者由于长时间输液，手臂出现大范围红肿和淤青。在急性髓系白血病治疗初期，患者需要连续72小时通过静脉输液的方式进行给药治疗，再加上其凝血功能受损，使治疗过程较为痛苦，影响了患者的精神状态。
根据该病例，顾臻与主鸿鹄进行了深入探讨，研究如何能让输液治疗更加便捷高效，以减轻患者的痛苦。“我们思考是否可以‘绕开’静脉穿刺，开发一种采用透皮方式给药的器械。”顾臻说，然而，如何改变传统静脉输液药物的储存形式，摆脱输液对重力或电子泵等驱动方式的依赖，成为摆在团队面前的难点。
微型“输液瓶”缓释药物
受到缓释胶囊作用原理的启发，联合团队决定将渗透泵技术与透皮微针器械开展创新集成，经过3年打磨，研制出贴敷式输注贴。这款贴敷式输注贴可装载超过2克的药物，内部分成药腔和水腔两层，药腔侧连有3根长度小于2毫米、直径约0.2毫米的空心微针。相比传统输液器，贴敷式输注贴的一大特点就是轻巧便携，可以像使用创可贴一样直接贴在皮肤上，直接透过皮肤给药。
联合团队设计了专用模具，将治疗急性髓系白血病的化疗药物阿糖胞苷通过特殊压片工艺装入药腔。在用药时，使用药械盒中配备的注射器将专用溶剂注入水腔，溶剂能够穿过半透膜进入药腔从而溶解药物，利用药腔与水腔产生的渗透压差作为驱动力，使药物溶液可以借助中空微针阵列以稳定速度递送到人体内。
“这项成果采用的固态压片载药技术，可提高小分子、多肽和蛋白药物在常温条件下的稳定性，在常温储存和运输的便捷性上具有明显优势。”该成果主要发明人之一、浙江大学药学院研究员赵升说。
联合团队通过对比实验后发现，一片装载阿糖胞苷或糖尿病治疗药物艾塞那肽的贴敷式输注贴，能够在动物体内实现24小时持续给药。与皮下注射相比，贴敷式输注贴在抑制肿瘤和降低血糖方面表现出显著效果。其中，阿糖胞苷输注贴在大动物模型体内可稳定释放225毫克的药物，足以满足临床治疗中成年患者每日150毫克至300毫克的剂量需求，其有效持续时间为皮下注射的3倍。
赵升告诉记者，贴敷式输注贴比较适用于一些感染性疾病、代谢性疾病的治疗，例如抗生素的输注等。现有的设计规格可满足多数药物在临床上1天的使用剂量。目前，联合团队已在多种动物模型上验证了贴敷式输注贴对抗肿瘤药物、降糖药物等药物的大剂量长时间稳定控释。贴敷式输注贴所使用的每一种原材料都已获得药监部门的批准，产品的安全性得到了保障。
此外，该输注贴还能够通过部件组装的方式实现规模化生产，匹配工业灭菌和封装工艺设计。“我们期待这一技术能在临床疾病治疗中发挥更多作用，不仅可用于小分子药物的稳定输注，还能用于多肽、蛋白质及核酸等药物的持续释放，帮助治疗感染性疾病、肿瘤、心脑血管疾病及糖尿病等。”张宇琪说，这款输注贴有望应用于病患居家、出行、工作等场景，且由于不依赖重力，将来甚至可用于太空医疗，使给药更加便捷。
延伸阅读
新型给药技术方兴未艾
近年来，国内在新型给药方式领域不断创新，有望提高药物疗效，降低药物不良反应，提升患者的用药体验。
纳米工程药物递送系统是一种利用纳米技术实现药物精准递送的新型给药方式。例如，浙江中医药大学和浙江大学的研究团队开发出一种治疗癫痫的纳米工程药物递送系统。该系统将药物苯妥英钠包裹在由聚吡咯和聚多巴胺组成的纳米载体中，可显著提高给药系统的电刺激敏感性。与传统口服药物不同，该系统通过注射给药。在患者癫痫发作时，大脑异常放电产生的电场能够触发纳米载体的电刺激响应，实现药物的脑部精准递送，且治疗剂量远低于口服药物剂量。
透皮给药技术是一种通过皮肤吸收药物的新型给药方式。例如，新型乳化技术实现了对脂溶性药物的均匀乳化包裹，使得药物具备透皮能力，可穿过血管壁进入血液。目前，利用该技术生产的利斯的明透皮贴剂已在临床上用于治疗轻中度阿尔茨海默病。多中心临床试验结果表明，其药物有效浓度与口服药物相当，且能避免口服药物的副作用。
此外，其他新型给药方式的研究也正在开展。例如，在脑部疾病治疗领域，有团队正在开发脑深部刺激给药技术，该技术可精准定位脑部病变区域，利用微电流刺激促进药物分子通过血脑屏障，为脑部疾病患者带来新的治疗选择。
文/江耘 查蒙
编辑/倪家宁
