为肿瘤患者存下希望的种子 北京大学人民医院完成首例白血病儿童卵巢组织冷冻
北京青年报客户端 2023-02-20 14:30
​近日,北京大学人民医院妇产科与儿科、血液科联袂接力,成功为一位身患白血病的11岁花季少女实施生育力保存最佳方案——卵巢组织冻存,为她存下希望的“种子”。

一系列检查端倪渐显,少女确诊罕见“血癌”

6个月前,11岁的小欣(化名)出现头晕、乏力、面色苍白,随后双下肢出现了瘀点,甚至瘀斑,精神越来越差……家人感觉不对,带小欣到医院检查。

血常规结果很快就出来了,小欣的白细胞数是正常人的10倍还多, 而血红蛋白、血小板都远远低于正常值,这就与小欣的头晕和瘀斑症状符合,即贫血和血小板减少。

在接下来的超声、骨穿和PET-CT等检查中发现,小欣肝脾增大、全身多发淋巴结肿大,表明白血病细胞浸润,并侵犯淋巴结,进一步骨穿可见的幼稚细胞和免疫分型、基因监测结果的落地,越来越多的检查结果与小欣的症状一一对应,证实小欣患的是——慢性粒细胞白血病(CML)。

这是一种少见的儿童获得性造血干细胞恶性克隆增殖性疾病,存在特征性的Ph基因阳性,仅占儿童白血病的3%~5%。它严重影响患者的血液和骨髓,产生大量不成熟的白细胞,这些“坏”白细胞在骨髓内聚集,抑制骨髓正常造血,同时,它还通过血液扩散至全身,患儿随即会出现贫血、出血、感染和器官浸润等。

疾病进入加速期,“骨髓移植”成为首选

对于慢性粒细胞白血病(简称“慢粒”)的治疗,想必看过《我不是药神》的你会有些了解。对于不治之症的白血病,“慢粒”似乎是幸运的,因为它有了靶向药——酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

通常,慢性期的慢粒儿童,口服靶向药就可以达到治疗目的。而小欣在确诊时,就已经进入到疾病的加速期,在给予二代靶向药口服治疗后,她的病情一度得到控制,Ph基因得以明显下降。

近期,小欣病情出现反转,骨髓中幼稚细胞和基因开始上升,有向急变期发展的趋势…… “结合小欣的病情,我们快速调整方案,在儿科张乐萍副主任的指导下,决定启用化疗联合二代靶向药的治疗方案,待深度缓解后建议尽快桥接造血干细胞移植。”小欣的主管医生、儿科黄志卓介绍道。

在实施了治疗方案后,小欣病情控制得很理想,骨髓达到缓解状态,Ph基因也降到了0.01%。“目前状态,是小欣移植的好时机。” 黄志卓说:如果不积极移植,病情有可能反复,还会进展到加速期甚至急变期,会危及生命。

“强”治疗伤身,生育力保存走到“台前”

骨髓移植,即造血干细胞移植(HSCT),是通过大剂量放化疗预处理,清除患者体内的肿瘤或异常细胞,再将自体或异体造血干细胞移植给患者,使患者重建正常造血及免疫系统。

近些年,随着北京大学人民医院血液黄晓军教授团队自主创建的“北京方案”日益成熟,HSCT得到越来越多的患者“青睐”,到2021年初已经突破10000例,让更多患者得以重生。

HSCT不仅治疗急性白血病、淋巴瘤、实体肿瘤等肿瘤类疾病,还是医治再生障碍性贫血、地中海贫血等骨髓衰竭性疾病和自身免疫性疾病的重要手段,在肿瘤治疗中占有重要的地位。儿童骨髓移植专家程翼飞主任医师介绍道:现在,儿童骨髓移植占移植总数的1/3-1/4,恶性血液肿瘤长期生存率可达60%-85%。同时,肿瘤治疗引起的生殖毒性开始被发现,很多年轻人在骨髓移植前的大剂量化疗后,性腺功能丧失,男性不能再产生精子,女性不能再分泌雌激素和排卵,严重影响了患者肿瘤治愈后的内分泌和生育功能,由此引起的病生活质量下降的问题并越来越引起重视。

近年来,肿瘤患者趋于年轻化,随之而来的是患者对生育功能保护的相关需求越来越突出。妇产科杨欣教授说:在我们在对骨髓移植患者回顾性随访中发现,化疗药物的性腺毒性极强,尤其以青春期前和青春期女性为主,统计数据显示,育龄期女性HSCT患者接受清髓性化疗后,医源性早发性卵巢功能不全(POI)的发生率接近100%,受孕率小于1%。通俗的讲,就是大剂量化疗可以引发卵巢早衰,一旦发生POI,患者会早早进入绝经状态,丧失生育能力,想做母亲的机会几乎为零。

“移植前的大剂量化疗是一把‘双刃剑’,虽说可以让患者得以长期生存,但也会大大损害卵巢功能。”北京大学人民医院党委书记、妇产科专家王建六教授指出:肿瘤病人生殖功能的保护问题,不仅是家庭,也是社会问题。

移植保留两不误, MDT团队与时间赛跑

为不让年轻女性肿瘤患者遗憾终生,北京大学人民医院充分发挥综合医院各强势科室强强联合的作用,由妇产科联合血液科、儿科、乳腺外科、麻醉科、输血科等共同组建成立肿瘤患者生育力保存MDT团队,针对不同类型、不同治疗时期的妇科恶性肿瘤、血液系统疾病、乳腺癌患者,积极开展包括完成上千例子宫内膜癌患者的保留生育功能治疗,实施卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢冷冻及男性的精子冷冻技术,保存了年轻患者的生育能力和内分泌功能,为患者疾病治愈后,正常回归社会、组建完美家庭提供最佳方案。

在获知医院有专属的保存卵巢功能团队,小欣妈妈向医生求助。“小欣刚刚11岁,肿瘤治疗虽然可以保住性命,但这么小小的年龄,没有进入青春期,就要面临着绝经,我们同样于心不忍。”主管小欣的妇产科侯艳茹副主任医师说:卵巢是女性特有的生殖器官,周期性分泌女性性激素,维持女性内分泌功能,同时,形成成熟卵泡并排卵,是完成生育不可或缺的过程。因此,卵巢在女性一生中发挥着至关重要的作用。

妇产科副主任、生殖专家田莉教授提出,采用卵巢冷冻技术,就是在患者大剂量放化疗前,取出一部分卵巢冷冻“储存”起来,待患者疾病缓解好转后,再将冷存的卵巢组织解冻,移回患者体内,使其重新发挥女性内分泌和排卵功能的一种生育力保护技术。“小欣的年龄马上进入青春期,虽还未月经来潮,但从妇科B超来看,小欣的卵巢发育良好,可以清楚的看到卵巢皮质上的原始卵泡,如果在大剂量化疗中都损伤了,真太可惜了。”

骨髓移植时间将近,生育力保护刻不容缓。要在移植前抢时间,由王建六教授牵头,立即组织来自医院妇科肿瘤、生殖医学、血液科、儿科等多个专科专家,共同会诊协商,评估小欣生育力保存时机、措施和风险,决定采用可迅速恢复的微创手术,确保骨髓移植和生育力保存两不误,在大剂量化疗前为小欣完成卵巢组织冻存,这也是为小欣骨髓移植后,恢复其卵巢内分泌功能和排卵提供了最佳选择。

团队无缝隙接力,切除+冻存一站式服务

卵巢组织冷冻需要先通过微创手术获取卵巢组织。第二天一大早,小欣被推往中心手术室,由王建六教授主刀、邓浩医生辅助,进行了腹腔镜下单侧卵巢切除术,并将组织迅速转运至胚胎实验室,由经验丰富的梁蓉博士接力,进行包括剥离、清除、清洗、检测、切片、冷冻保存等一系列操作。

手术很顺利,小欣回到妇科病房。术后恢复很快,第二天就转回儿科病房。

冷冻说起来容易,其中的技术难点却不少。需要将卵巢周边附带的其他血管和组织剥离干净,再把卵巢纵向从中剖开,由两位医生肉眼借助显微镜,一点一点的将卵巢内侧的髓质小心翼翼清理掉,仅留下大约1毫米厚的皮质,再将其切割成1cm×1cm,接下来按照冷冻的要求一步步处理,最后放在专属的容器里,装入液氮罐保存。完成这重要的一步,梁蓉和助手用了2个多小时。

梁蓉医生解释道:卵巢的冷冻不同于其他器官,不能整体冷冻,需要医生选择卵巢的皮质部分切成小块的组织(这里储存了大量的卵泡),并将其冻在-196℃液氮的环境下。

作为有30多年历史的计划生育与生殖医学科,是北京市首批通过卫生部人类辅助生殖技术资质的认证,成为国家卫生部批准开展人类辅助生殖技术的专业医疗机构,在生育力保护保存方面经验丰富。田莉教授介绍道:生殖力保存技术包括卵巢冷冻技术、卵子冷冻、胚胎冷冻和精子冷冻。其中,卵巢组织主要适合于手术及放化疗治疗对于卵巢有损伤,可能造成卵巢早衰的患者,而且是青春期前患儿生育力保存的唯一方法。

发布中国首部《共识》,守护女性生殖健康

近十几年,北京大学人民医院妇科内分泌团队接诊2000余名女性HSCT患者,为她们提供全生命周期的生殖健康保护。2022年11月,由北京大学人民医院牵头,组织国内多位专家共同制定发布了中国首部《造血干细胞移植患者的妇产科管理专家共识》(以下简称“共识”),以帮助更多的妇产科医生做好患者移植前后的长期管理,从而提升患者的生活质量。

老人常说“早生贵子”,国家鼓励“早生早育”是有道理的,因为卵子在卵巢中是以卵泡形式存在,一旦损伤不可再生。田莉教授说:女性在她胚胎20周时,卵巢皮质中原始卵泡是最高峰,出生后逐年减少,并随着年龄的增长越来越少,35岁后卵泡数目迅速下降,生育能力也随之受挫,到了更年期就几乎是耗竭殆尽。

女性生育力可以说是人类繁衍的稀缺资源,要提早干预,要防患于未然,要在卵子质量尚好的适宜年纪,保存卵子、胚胎或者卵巢组织,为日后生娃储备希望。田莉教授强调,目前仍有大量肿瘤患者没有生育力保存的意识,错过最佳生育力保存时机,非常可惜,我们也将加大这方面的宣传,让更多的患者受益,惠及更多女性获得完美人生。

王建六教授感言,我们做了这么多努力,就是希望患者在自身健康和失去做父母亲的能力两者间艰难抉择时,有了更好的选择和出路,让他们能恢复内分泌,能结婚生子,有个幸福的家庭……这就是我们坚守奋斗的目的和意义。

采写:北京大学人民医院宣传中心 钟艳宇

编辑/韩世容

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