近日，君实生物宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）受理了重新提交的PD-1单抗特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂的生物制品许可申请（BLA）。目前FDA已将处方药用户付费法案（PDUFA）的目标审评日期定为2022年12月23日。这也就意味着，特瑞普利单抗此次“闯关”FDA的结果，有望在今年年底前揭晓。

2021年3月，君实生物成为国内首家向FDA提交上市申请的国产PD-1单抗药企。今年5月，君实生物收到FDA完整回复信，对于特瑞普利单抗鼻咽癌适应症的BLA，要求进行一项质控流程变更。公司的PD-1单抗首次出海因此受阻。

事实上，创新药出海一直持续火热。在药品集采、医保控费等多重政策叠加影响下，出海正成为中国医药企业寻求估值溢价的关键破局路径。

头部药企出海动作不断

近年来，头部药企的出海动作不断，其中既包括正在成功转型的大药企如恒瑞医药等，也包括创新性生物技术公司（biotech）如百济神州等。

今年5月，恒瑞医药宣布推出全资子公司Luzsana Biotechnology（Luzsana）将专门负责恒瑞在中国之外市场的药物开发和商业化，目前涉及超过250项临床研究，项目覆盖肿瘤、心血管、代谢/糖尿病、疼痛管理、免疫、肝脏肾脏疾病等未被满足的临床需求领域。

Luzsana的首席执行官Scott Filosi此前表示，恒瑞的管理层在思考布局国际化方面已经有很长时间了，“增强在中国以外地区和特定市场的运营能力，这对于恒瑞在美国、欧洲、日本等成熟药品市场取得成功是一个关键因素。尽管各个市场开发策略有很多的共同之处，但同时也要有一些特殊考虑。恒瑞会与Luzsana在业务开展上保持紧密联系。”

而百济神州更是第一个把国产创新抗癌药送到美国市场上的本土药企。

2019年11月，百济神州自主研发的泽布替尼获FDA批准，成为国内第一款在美上市的抗癌新药，实现新药出海“零的突破”。2021全年，泽布替尼的全球销售额约14亿元，同比增长超过4倍。2022年一季度，泽布替尼在美国销售额已达到4.31亿元，同比增长翻了7倍。2022年6月，泽布替尼已经在全球50个国家和地区上市，基本算是在世界市场上站稳脚跟。

当然，出海前景是光明的但也并非一直顺风顺水。

2021年12月，万春药业普那布林美国上市申请遇挫，FDA指出普那布林提供的注册试验结果不足以证明其获益，需要进行额外的对照试验提供支持CIN适应症的实质性证据。

今年2月，FDA对信达生物与礼来共同开发的信迪利单抗关于治疗一线非鳞非小细胞肺癌的新药申请召开肿瘤药物咨询委员会，最终以14:1选票建议不批准信迪利单抗在美国上市。

FDA强调该试验的知情同意未能按GCP（药物临床实验质量管理规范）的要求及时更新新增加的治疗选择。同时，ORIENT-11不是一项国际多中心临床研究，不符合ICH E17（多区域临床试验计划与设计的一般原则）中概述的原则。

另外，基于选定的终点和对照组，ORIENT-11的数据不适用于美国人口和美国医疗实践，包括ORIENT-11选定的对照组采用化疗为治疗手段，而非在美国已被批准的PD-1单抗；主要终点为无进展生存期（PFS），而非美国同类药物申报上市采用的总生存期（OS）；中美患者之间可能存在差异；没有反映美国境内的不同种族群体等。

今年5月，和黄医药发布公告称FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为，当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。

在万春医药的普那布林、信达生物的PD-1单抗、和黄医药索凡替尼等“众望所归”的明星产品接连“闯关”FDA受挫后，业内也开始思考国产创新药出海路到底怎么走。

毕马威中国生命科学主管合伙人于子龙曾在公开场合表示，中国药企出海并非一帆风顺，制药企业需要对目标国家市场注册监管、商业及竞争、准入、投资及税收环境等有全面深入的理解。

国产创新药如何获得FDA青睐？

Certara（上海）医药咨询公司中国区首席科学官，兼全球综合药物开发部高级副总裁李改玲在接受《科创板日报》记者采访时表示，其实当一个药品监管当局审评一个非本地报批的时候，监管当局都需要审核申办方提交的临床数据，是不是能够充分反映当地的医疗实践、疾病特征以及患者需求。这一点，FDA不例外，欧洲药品管理局（EMA）和日本医药品和医疗器械局（PMDA），包括中国国家药品监督管理局（NMPA）也都不例外。

最近的出海受挫案例体现了FDA的立场，即要求临床试验及数据能充分代表美国的医疗实践和在美的患者人群；优先考虑开展国际多中心关键性Phase 3临床研究等。

李改玲向记者指出，近期国产创新药经历的受挫并不属特殊的案例，“在FDA和EMA之间，其实类似情况也是时常发生的。比如治疗晚期肾细胞癌的替沃扎尼（Tivozanib）这个案例，当年大型三期临床试验主要是在欧洲开展的，88%的患者来自欧洲，只有不到8%的美国人参与，其中仅一个非洲裔，替沃扎尼虽然获得EMA批准，却遭到了FDA的果断拒绝。”

FDA拒绝替沃扎尼的理由有三： 1）主要终点为无进展生存期（PFS），而非美国同类药物申报上市采用的总生存期（OS）； 且OS数据未能显示优效；2）对照组采用索拉菲尼这一老药，不符合美国医疗实践；3）受试患者也没有反映美国境内的不同种族群体。

“可以看到，这个例子和我们国产创新药在FDA审议会上被提出来的问题其实非常相似。”李改玲说。

李改玲认为，创新药出海进入国际研发平台，就要遵循全球共同坚守的伦理，科学和监管原则，注重研发的科学性，先进性和规范性。鼓励自临床早期研发阶段深入探索影响药物的药代动力学和药效动力学的内在与外在因素， 包括医疗实践和疾病特征的考量。积极同步开展临床试验,如以国际多中心临床研究的方式，在相同临床试验设计和实施条件下，对中国患者人群和境外患者人群同步开展人体PK、PD、有效性和安全性等系统临床试验。

“这些系统临床试验将有助于获得地域或种族因素影响相关的完整证据链，有助于在总体人群安全性和有效性评价的基础上，进一步比较分析患者亚群与全球总体人群在剂量-暴露-效应关系、有效性和安全性等方面是否存在差异以及差异的大小，有助于在发现差异时进行综合评估，全面权衡药品用于总体人群以及亚群患者的临床获益/风险，进而支持其上市申请。”李改玲进一步表示。

在采访的最后，李改玲还给出了她的建议：药物开发也充分体现了申办方和监管机构之间特殊的伙伴关系，监管机构可以提供很多对新药研究非常有帮助的建议，所以应尽早与监管机构交流沟通。“我们过去可能更多是把药监部门当做一个审判官，而不是合作伙伴，这个观念需要转变。另外监管环境也是在不断更新与变化的，比如今年FDA积极推进的‘Project Optimus’， 将改革肿瘤产品的剂量选择范式，为肿瘤药物开发带来重大的影响，国内药企应积极关注并跟进监管科学的创新。”

编辑/范辉