2018年1月，随着一剂Milasen通过腰椎穿刺注入7岁女孩Mila的鞘内，人类医疗迎来里程碑：FDA历史上首次批准为一个病人设计开发反义核酸药物、“单一患者”（N-of-1）概念首次成为现实……
2岁时，Mila还活泼好动，但到3岁，父母发现其右足开始向内转。4岁时她睡前读书脸几乎要贴着书。5岁时，患儿开始就医，原因是语言能力差，社交能力退化，而且越来越笨手笨脚。在患儿6岁生日前的几个月内，症状进展加速；视力迅速下降、频繁跌倒、构音障碍和吞咽困难之后住院治疗。
2018年1月，FDA历史上首次批准为一个病人（图中小女孩Mila）设计开发反义核酸药物
Mila的头部磁共振成像（MRI）显示大脑和小脑轻度萎缩，24小时脑电图显示有数次亚临床全身性癫痫发作。女孩被诊断出罕见病：这是一种罕见的致死性神经退行性疾病，是神经元蜡样脂褐质沉积症7（CLN7，巴顿病）中的一种。
2017年，波士顿儿童医院的神经病学和遗传学专家Dr.Tiothy Yu和团队为Mila设计了一款靶向SVA的反义核酸药物，取名“Milasen”，并委托公司定制合成。
浙江大学医学中心，良渚实验室百人计划研究员、博士生导师沈宁今年初刚回到国内。在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时她表示，其在哈佛大学医学院博士后训练期间所在的实验室就曾参与了Mila的遗传诊断和“Milasen”这款药物的研发。
“很可惜，这位小朋友后来还是去世了，但是我们认为药物对她的病程还是有一定的延缓和效果。”
这件事带给沈宁的触动是，“针对患者的遗传突变快速开发出个性化治疗药物这样一条路是能打通的，我也觉得这值得我们在良渚实验室这样的转化型科研机构中进一步探索。”
研究的时间线和遗传学诊断，摘自研究团队发表在《新英格兰医学杂志》的论文
Miasen是个体化基因组医学的一个范例。科学的进步使得“单一患者”药不再遥远，这对广大苦于“无药可治”的罕见病患者来说无疑是隧道尽头的一道光，对中国的罕见病研发也是一大鼓舞。
复旦大学附属儿科医院副院长、上海市出生缺陷防治重点实验室的副主任、中华医学会儿科学分会新生儿学组组长周文浩将罕见病药物的研发视为解决一个“分子问题”。
他在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，“罕见病是人类很极端的健康问题，这个极端问题呈现在一些病人出现的症状离散度被拉得很大。那么在罕见病整个体系的研发过程中，对这样一个‘分子’世界的解决方案，或许可以得到‘分母’，也就是整个人群的某类特征性问题的普世化方案。”
“所以孤儿药不一定是真正的孤儿药，我们在研究罕见病的时候也不是仅仅在研究罕见病，对于全人群的健康福祉，它实际上有重要的意义和价值。”周文浩强调。
目前中国罕见病治疗药物仍存在大量未被满足需求。澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者近日参加了2021年中国罕见病大会，国家工信部消费品工业司副司长周健在大会上提到，我国罕见病药物供应保障面临着主要的挑战是，从供给来看，由于罕见病新药开发难度大、单病种患病人数少、药品用量小、市场规模不确定，企业的研发和生产缺乏积极性。从需求上看，罕见病诊治能力不足，尤其是一些高值罕见病药物的可及性比较差。
国家药品监督管理局副局长陈时飞在大会上表示，罕见病药品研发难度大、幅度高、周期长，一直难以满足患者临床需求。介绍，今年国家药监局新批准了利司扑兰口服溶液用散、布罗索尤单抗注射液等10个罕见病药品，用于治疗脊髓性肌萎缩症、青年帕金森、高氨血症等罕见病，这些药品填补了国内相关罕见病治疗用药的空白，为临床用药提供了选择，为更多的罕见病患者延缓病情发展、提高生活质量带来了希望。
国家药品监督管理局副局长陈时飞
此前的2018年5月，国家卫健委、科技部、工信部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部委联合公布《第一批罕见病目录》，121种疾病纳入目录。
梳理这121种罕见病，其中74种在全球已有治疗药物上市，另有47种尚无有效治疗药物。而这74种有药可治的罕见病全球已有162种药品上市，但中国仅有83种药品上市，可治疗53种罕见病。
“罕见病药物市场本身就是客观存在的，患者的需求是刚性的，只不过现在关注到的可能仅仅是‘冰山一角’。”曙方医药联合创始人、董事长、首席执行官严知愚在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时如是表示。严知愚曾于2009年加入爱可泰隆（后被强生收购），任爱可泰隆中国总经理。
在爱可泰隆任职期间，严知愚系统接触了罕见病领域。在爱可泰隆中国团队的促成下，中国参与了肺动脉高压（PAH）2个新产品的全球关键临床试验。曙方医药成立于2019年，公司将自身定位为“一家专注于中国罕见病新药研发和商业化的创新型企业”。“事实上，中国本土的罕见病药物商业化是比较难的，我们希望能探索出一种成功的商业化模式。”
四川大学华西医院罕见病研究院院长袁慧军教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时也强调了基础研究的重要性。“我觉得现阶段中国科学家非常需要做的一件事情，就是能够沉下心来、安安静静地积累我们行业的核心价值，拿出来的研究成果能够得到国际同行越来越多的认可和尊敬，真正获得行业的国际话语权。”
四川大学华西医院罕见病研究院院长袁慧军教授
药物供应保障存在多种问题
从全球范围内来看7000多种罕见病中，只有不到5%的罕见病有有效的药物治疗。无药可用，是横贯在全球患者面前的一大难题。
这一难题在中国更为突出。常住北京的李先生的儿子是一位黏多糖贮积症（MPS）的重型Ⅱ型患者。李先生告诉澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者，他的儿子出生于2005年，在近3岁时确诊。彼时，国内的黏多糖贮积症患者，除了针对呼吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和康复等对症治疗外，只有骨髓移植或者造血干细胞一直被推荐用于部分患者，并无其他有效药物治疗。
“医生就跟我说这是绝症，没办法治疗，让我们回去多照顾照顾他。我问医生还有什么方法吗？哪怕有一点希望我都可以给他治，他就说你去看看骨髓移植这块还有没有希望。”然而，花了2年多的时候，李先生的儿子都没有找到合适的配型，且风险较高，最后只能放弃。
直到2011年11月，李先生才了解到国外实际上已有黏多糖贮积症Ⅱ型治疗药物上市。2006年7月，美国FDA批准罕见病巨头夏尔公司（后被武田制药收购）生产的艾杜硫酸酯注射剂（Elaprase）上市，这是首个用于治疗黏多糖贮积症的药物。韩国GC Pharma公司随后也开发上市了相关药物。“我一开始去中国香港买药，后面几年又从韩国买药。”
李先生的儿子接受的是黏多糖贮积症的酶替代疗法。澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者此前参加了由浙江大学附属儿童医院党委副书记、中华医学会儿科学分会罕见病学组副组长、浙江省医学会罕见病分会副主任委员邹朝春组织的线上儿科疑难遗传病研讨会，其团队成员介绍，酶替代疗法的原理为，药物通过细胞内化进入溶酶体，然后代替患者本身缺陷的内源性酶，有效降解累积的底物从而达到治疗目的。
这样的经历是罕见病患者求药困境中的一种。就中国罕见病药物的供应保障问题，周健在2021年中国罕见病大会上具体提到，以中国第一批罕见病目录收录的121中罕见病为基础梳理，国内主要存在四点问题：第一，部分罕见病全球无药可用。74种罕见病已有治疗药物上市，另有47种罕见病尚无有效治疗药物。
第二，部分罕见病药物，尚未在境内上市。目录中全球有药可用的74种罕见病中，已有162种治疗药品上市。其中，只有83种在我国上市，可治疗53种罕见病，另有21种罕见病的药物还没有在国内上市。
第三，还存在超适应症用药的现象。以上83种已在我国上市的罕见病治疗药物中，明确以相应罕见病适应症注册的药品，仅有55种，能够治疗31种罕见病。比如，临床中广泛使用的西罗莫司来治疗神经系统罕见病结节性硬化症，但是该药品并未获批使用于该症状，导致急救患者需要用药的情况下，给医院和医生用药的选择带来了一定的困难。
第四，部分低价罕见病药物已发生供应短缺的问题。由于部分已上市罕见药销售价格低，市场规模小，企业生产积极性不高，受原料药涨价，产线搬迁或改造的影响，也容易发生供应不及时，不足量的情况。
就上述第四点，浙江大学医学院附属第二医院（下称“浙大二院”）副院长、中国罕见病联盟浙江省协作组主任吴志英教授在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时就提到，她钻研和诊疗了30年的肝豆状核变性这一疾病就曾遭遇过药品“断供”的情况。
肝豆状核变性患者也被称为“铜娃娃”，价格低廉的D-青霉胺是“铜娃娃”们最常用的排铜药物。然而，2017年初，全国范围出现大面积青霉胺片断货。这种小品种药物短缺情况最终引起政府部门重视，由工信部倡导的国家小品种药（短缺药）供应保障联合体（简称“药联体”）应时而生。
2018年，国家工信部等四部委联合发文，开展小品种药（短缺药）集中生产基地建设，在全国范围内布局六家集中生产基地，同步组建小品种药（短缺药）生产供应保障联合体（简称“药联体”）
对于“境外有药、境内无药”的情况，纽福斯首席执行官陆英明博士在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，在相关政策和治疗机制不完善的多重因素下，中国的罕见病用药价格仍普遍偏高。他认为，仅靠基本医疗保险来支付罕见病的费用是不现实的，“罕见病医疗保障的缺乏一直是相关产品进入中国市场的最大阻力。”
纽福斯是中国首家专注于眼科疾病的基因治疗公司，成立于2016年，三位联合创始人分别为李斌教授、肖溯博士以及蔡大波先生。陆英明提到，上世纪90年代早期，他便开始研究AAV基因治疗。其先后在不同公司担任多个职位，包括复宏汉霖、Spark Therapeutics等。
2017年底， Spark Therapeutics公司基于AAV的眼科基因疗法Luxturna获得美国FDA批准，这也是FDA批准的首个基因治疗产品，陆英明彼时担任临床研究和运营负责人。此外，2006至2009年期间，陆英明还担任FDA罕见病临床设计委员会工业委员会的成员之一，专注于优化临床试验设计以缩短药物开发时间。
“我们希望通过获得全球首个中国研发、价格合理的AAV基因治疗产品的批准，填补中国在体内基因治疗方面的空白。”陆英明表示。
国际资本为何青睐罕见病
值得注意的是，尽管是罕见病用药，但这类药物在国际上却一直备受大药企青睐，大手笔并购手握治疗方案的罕见病生物技术公司。
今年9月30日，默沙东和 Acceleron制药宣布，两家公司已达成最终协议，默沙东将通过其子公司以现金支付方式收购Acceleron制药，总价值约合115亿美元。Acceleron是一家临床阶段的生物制药公司，专注于抗癌药和针对罕见病的孤儿药的研发，在孤儿药方面核心在研药物包括治治疗肺动脉高压的Sotatercept（ActRIIA-Fc）、治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc ILD）的ACE-1334和治疗地中海贫血的Luspatercept（ActRIIB-Fc）。
罕见病领域的并购此前也出现过多次重磅交易。 2011年，赛诺菲以201亿美元收购健赞，成为彼时全球第二大金额的并购交易；2018年，武田以650亿美元并购夏尔，当时被称为“蛇吞象”，武田也自此跻身全球制药企业TOP10；2021年7月，阿斯利康宣布完成了390亿美元成功收购亚力兄制药的计划，这也是阿斯利康自1999年成立以来最大金额收购个案纪录。
北海康成全球研究副总裁朱云祥博士自2001年2月起在健赞工作超过17年，担任过多个职务。他在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时谈到，“2011年的时候，赛诺菲以201亿美元收购了我当时所在的健赞，就是因为是看到了健赞在罕见病领域的成功。这从侧面反映了大的制药公司开始对罕见病引起了重视，也决定大额投资罕见病。”
早在1991年，健赞的第一个重要产品Ceredase（阿糖苷酶）就被FDA批准，用于治疗戈谢病（Gaucher's disease），这也是第一代酶替代治疗药物。
诺华全球药品开发（中国）负责人王兴利在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，孤儿药是检测治疗疾病高端机制的一条捷径。“首先，它治疗的是罕见病的病人，这类病人之前没有治疗手段。而常见疾病往往不是由于单个基因突变导致，因此很难用基因治疗、反义寡核苷酸 (ASO)或RNA干扰 (RNAi)这样的小核酸药物，以及细胞疗法这样最新的技术和手段去治疗。”
2019年5月24日，诺华旗下AveXis公司宣布，FDA已批准将Zolgensma®（onasemnogene abeparvovac-xioi）用于治疗2岁以下运动神经元存活基因1（SMN1）出现双等位基因突变的SMA儿童患者。
王兴利补充解释，针对罕见疾病的治疗，不仅可以对这部分病人带来好处，“同时，我们未来还可以把这些治疗技术扩展到常见疾病里面。”
在他看来，大药企纷纷布局罕见病的原因即在于此。王兴利谈到，“首先，病人确实需要，当然因为比较小众最初花费也高，但慢慢地花费会降低，因为它未来可以用于更常见的疾病。”无论最初开发罕见病的创新企业，还是布局罕见病的大药企，“都要走长远的路。”
博雅辑因首席执行官魏东在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时也谈到了对上述现象的理解。魏东曾在BioMarin、夏尔公司这样的罕见病巨头领导并管理多个创新药从I期至III期和报批的全球临床开发工作。他认为，国际上的生物科技公司和药企对罕见病投入的原因有多方面，“罕见病当中大多是遗传性疾病，这类疾病大家可能已经知道了致病原因，但就是没有治疗方案，在这个时候，科学家们（后来或成立公司）有天然的动机，想要去寻找新的科学技术治疗疾病。”
再者，一旦研究人员掌握了相应的技术，对罕见病药物开发的风险则相对较低。“不像我们治疗别的常见疾病，比如2型糖尿病，实际上可能有非常多的原因都可能引起，而在遗传病上，你一旦发现了一个特殊的基因和致病机制，那就相对容易切入，一般也就认为研发成功的几率要更大一些。”
当然，魏东也认为，这和整个药物开发的创新环境也密不可分。
全球罕见病和孤儿药革命性发展起始于1983年，美国则是全球最早关注到孤儿药开发的立法国家。罗纳德·里根总统在1983年1月4日签署了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act），旨在鼓励研发罕见病用药和治疗方法，并制定了对制药界影响深远的“孤儿药资格认定”（ODD）计划。
《孤儿药法案》也给出了美国“罕见病”的定义：国内每年患病人数低于20万；患病人数超过20万，但美国尚未有治疗该疾病的方法，且从该药物中不能获得预期利润。
美国孤儿药产品研发和生产享有一系列的激励机制。例如，孤儿药临床研究费用享受50%税的免税优惠，并且具有延长免税时限的资格；药品获得孤儿药认定后，享受税收减免，减免金额上限为该药品相关临床试验费用的50%；免除孤儿药产品的申请人应缴纳的FDA审评费用；开辟孤儿药审批“绿色通道”； 药物获准后享有7年市场独占期等。
数据显示，在1983年之前，美国上市的孤儿药的只有38 种，《孤儿药法案》颁布后至今，美国FDA已有500多种孤儿药被批准上市。
“从1983年以来， FDA批准的孤儿药上市的数目逐年递增，在近5年出现了井喷式的一个发展状况。现在FDA每年批准上市新药里面，40%-50%都有孤儿药资格认定，全球上市的累计销售前10名的重磅级产品，80%也都有孤儿药资格认定。”北海康成创始人、董事长兼首席执行官薛群在2021年中国罕见病大会上如此表示，薛群也是中国罕见病联盟副理事长。
中国罕见病药物研发蹒跚起步
相比之下，中国对罕见病药物的关注起步较晚。当然，如果放置到整个生物医药产业的大背景下去看待这个问题，中国的新药研发也是在最近的10年里才迎来快速发展。
中国如何对待罕见病的防治研究？中国工程院院士、国家罕见病诊疗与保障专家委员会顾问钟南山在2021年中国罕见病大会上的致辞中表达了其个人想法：
第一，罕见病虽罕见，但在我们国家，任何一个罕见病病人的绝对数量是很多的，实际上这是一个容易被忽视的一个弱势团体。据我了解有将近两三千万，国家对于罕见病患者群体的关注体现了党和国家“生命至上”的国策；
第二，罕见病带动了我们对很多疾病鉴别诊断的认识水平。我自己很有体会，要搞清一个罕见病，你必须要对很多所谓的常见病或者少见的病要有比较多的认识以后，排除了以后，再经过一些特殊诊断来得到一个正确的诊断；
第三，由于我们国家不管是哪个领域的一种罕见病，它的病例绝对数可能在世界上都是最多的，所以我们国家对罕见病的深入研究将为它的防治提供新的思路。我们也发现，比如说淋巴管肌瘤病（LAM），它的确是有不同的亚型，这样的话在治疗上选择用药是应该有差异的。所以我国对罕见病方面的研究，将为国际上在这个领域的防治工作做出新的贡献。
中国工程院院士、国家罕见病诊疗与保障专家委员会顾问钟南山
谈到中国罕见病药物研发的现状，薛群认为，目前来讲，中国的罕见病和孤儿药物市场尚未开放，目前全中国每一年消费在该领域的收入占全球的比例不达1%，“这还包括了很多非传统治疗和住院费，而不是纯粹的药物费。”
不过，受国内整个生物医药产业发展的带动，以及相关政策的陆续出台，国内关注罕见病药物的企业也在逐渐增多。“近年来，尤其是2018年国家第一批罕见病目录发布以来，相关政策陆续出台，这些政策激发了很多药物研发公司和投资人的高度兴趣。”严知愚表示。
这些公司一般分为专注罕见病生物技术的公司和以罕见病为切入点的创新性技术平台的公司。前者包括曙方医药、北海康成、琅铧医药等，后者有纽福斯、博雅辑因、信念医药等。
“国内的公司正在雨后春笋般地诞生，但是绝大多数仍处于种子轮、天使轮或者是早期A轮的发展阶段，所以才刚刚起步。”薛群如此表示。其带领的北海康成是国内走在最前面的一家，公司成立于2012年。刚刚过去的12月10日，北海康成正式在香港联合交易所有限公司主板上市，上市前公司经历5轮融资共募集了超过2.5亿美元资金。
值得一提的是，去年9月，北海康成用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的长期酶替代治疗药物海芮思（Hunterase®）（艾度硫酸酯酶β注射液）获得国家药品监督管理局上市批准。
此前的2019年1月，北海康成获得韩国绿十字公司（GC Pharma）海芮思的大中华地区独占许可协议，并于同年7月向国家药品监督管理局递交新药上市申请。这是北海康成在中国商业化的第一个罕见病药物，也是国内首个且唯一的全球新一代治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的酶替代疗法。
除了快速引进国外已有而国内患者亟需的用药，正如前面提到，罕见病是检测基因治疗等新技术的一条捷径。在国外已经验证相对成熟的病种上，国内近年来创立的生物技术公司也在以这些疾病为治疗对象从头开始打磨和证明自己的技术平台。
今年的1月18日，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已经批准其针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请。9月8日，该公司宣布完成首例患者入组。“一般来说，第一个项目上的挑战会比较多，而在第一个项目上克服困难的经验和成功，将帮助我们降低在这个平台上其他项目的风险，于是总体的价值就显现出来了。”魏东认为，国内创新药进入目前这个阶段，大的平台概念慢慢开始出现了。
今年的1月18日，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已经批准其针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请。、
和度生物的创始人、首席执行官向斌在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时也透露，公司目前推进最快的新药项目针对的疾病为罕见病苯丙酮尿症（PKU）。
苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（PHe）浓度增高，并引起一系列临床症状的染色体隐性遗传病。和度生物该项目则采用补偿代谢的原理，将基因工程菌引入新的代谢通路，在肠道降解苯丙氨酸并降低其在人体中的含量，从而治疗疾病。项目最快将于2023年进入临床试验阶段。
“我们可以看到，从2017年到2020年，共有17个针对性疗法在中国获批上市，全部都是进口药。”薛群认为，本土罕见病药物研发目前还处在“0-1”的阶段。
薛群也同样谈到一点，“本土的药企，如果在罕见病能够有所作为，一定要借鉴于全球的罕见病成功的一些公司，它势必是一个平台化的公司，势必是一个高技术含量的公司，势必是一个全球化的公司。”
目前国内绝大多数产品的研发刚刚进入临床一期，而在中国开展的国际多中心临床在罕见病领域也是非常少的，薛群说，“这些都是罕见病今后要关注的一些指标性的发展。”
国产研发创新还缺啥？
罕见病药物如何实现国产创新？这和国内新药研发整体的挑战类似，同时有其更深层次的困难。
复旦大学附属儿科医院副院长、上海市出生缺陷防治重点实验室的副主任、中华医学会儿科学分会新生儿学组组长周文浩
周文浩对澎湃新闻记者表示，实际上从全球来看，基础研究的科学家已经做了很多工作，发现新的致病基因，探索机制研究，“临床医生也发了很多文章，但对患者来说更重要的最后‘一公里’的问题没有解决，这是现状。”
而国内对罕见病领域的基础研究仍有很大不足。魏东提到，“实际上在我们看来，国内罕见病药物研发最大的一个问题是对疾病的机制研究不够系统，所以比如我们是做基因编辑疗法的，有很多人也在问我们，为什么在国内开展得不够多？”
他同时谈到，可以看到的是，随着国家过去两年罕见病政策的出台，很多做分子诊断的公司和院校都逐渐在罕见病领域开始布局。“我们相信，几年之后，中国的研究人员对这些罕见病，尤其是基因层面变化导致的罕见病，会有更多的研究，这样也可以给我们这样的公司带来更多的机会。”
袁慧军今年开始出任四川大学华西医院罕见病研究院院长，其1995-2002年先后在解放军总医院耳鼻咽喉研究所和美国爱荷华大学临床医学院分子耳鼻咽喉研究室从事博士后研究，2003-2014年任解放军总医院耳鼻咽喉研究所聋病分子遗传学研究室主任，2015年-2020年任陆军军医大学第一附属医院医学遗传中心主任。
“我们国家的基因测序能力是走在世界前列的，最近十年，国内的一些区域医疗中心和一些临床专科的学科带头人，建立了一些全国性或区域性的罕见病临床队列。”袁慧军提到，她的团队2013年启动了CDGC大型耳聋队列项目，目前已积累了两万四千余例耳聋患者的生物样本，研究产出超过预期，这是全球最大的一个单病种罕见病队列。”
袁慧军认为，如果要谈成果转化，前提必须是要有真正的成果。近几年袁慧军团队鲜有学术论文发表，“把底层的支撑做扎实，后面盖起来的大楼才稳固。罕见病基因组学研究目前仍处于积累期，但我们确实感受到了近几年国内的科研积累和创新力正在由量变积累转向质变飞跃，中国学者的科研创新能力正在实现历史性的跨越。”
王兴利对澎湃新闻记者表示，罕见病药物研发的实力需要具备多个因素，“技术力量投入、资金投入、人才能力，这些需要加在一起，中国企业需要在这些方面积累足够。”他尤其提到，其实大部分罕见病药物，一开始都不挣钱，“你完全在付出，这个还是蛮难的，回报就是如何能让它用于更广泛的疾病领域。”
朱云祥也着重谈到了人才储备，“从早期的药物开发来说，人才的培养也需要一个过程，要么吸引在国外受过研发训练的人，要么从自己内部培养，这都需要时间。相对来说，罕见病领域早期人才的储备可能会比较欠缺，因为做的人毕竟很少，更多人在肿瘤、免疫、代谢疾病等领域。”
罕见病创新生态需要政策合力保驾护航
除了基础研究领域的积累沉淀，罕见病药物研发上需要更多政策铺路。
陈时飞表示，国家药监局主要是从两个方面鼓励支持罕见病治疗药品的研发上市以及产业的发展。一是优化审评审批程序，加快罕见病新药的上市速度。二是制定技术指导原则，构建沟通的平台。
2015年以来，国家药监局持续深化药品审评审批制度改革，采取了建立临床试验默示许可制度、接受符合要求的境外临床试验数据、优先审评审批程序、加速批准上市等一系列新的举措，吸引和鼓励国外创新新药在中国同步研发、同步申报、同步上市。
2018年10月，国家药监局会同国家卫健委联合发布了关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告，并遴选发布了三批临床急需境外新药的品种名单，鼓励企业申报，三批遴选发布的81个药物中，罕见病治疗药品超过一半，目前已经有26个罕见病药物通过临床急需境外新药的专门通道获批上市。
2020年新修订的药品注册管理办法，明确了将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入到优先审评审批程序，对于临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，“我们在70天内审结。在所有药品上市申请中，罕见病药品审评审批的时限最短，体现了国家药监局对罕见病患者需求的高度关注和大力的支持。”
值得一提的是，今年的10月、11月，国家药品监督管理局药品审评中心陆续发布了关于公开征求《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》意见的通知、关于公开征求《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（征求意见稿）》意见的通知。陈时飞表示，“指导企业结合罕见病特征，充分利用有限患者的数据开展临床研发，指导原则已公开征求意见，成熟后就将发布实施。”
这些具体的指导原则的发布，将为企业在药物研发环节消除很多不确定。具有超过20多年年中美临床开发经验的天广实副总经理、首席医学官梁津津在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，“2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》明确对罕见病治疗药物要加快审评审批，2016年，有了罕见病临床队列研究，2018年卫健委发布第一批121种罕见病目录和罕见病注册登记系统，2019年有了罕见病诊疗指南；2020年药审中心出台了具体的临床研发技术指导原则，开放了罕见病药物申请的快速通道和优先审评，这些都大大鼓励了药厂和生物制药公司去关心罕见病人群和关注投入罕见病药物的研发。”
他谈到，第一，因为入组困难、审评时间长、未来市场规模难预估等原因，罕见病药物的临床试验在中国比较少；第二，大家以往对罕见病的概念和定义都比较模糊，加上缺乏对于疾病自然史研究的数据，药企在设计和实施一个全面而细致的临床研究方案过程中遇到了很多的困难和障碍。
“现在有了指导原则，我们对罕见病药物的临床研发路径就很清晰了很多，比如如何应用疾病自然史的流行病学研究数据和文献数据，如何利用真实世界的数据，如何建立患者登记系统，是否可允许灵活的试验设计，如何选择患者人群，如何选择研究终点，如何评价病人临床的获益和风险等等。”
梁津津认为，从研发的角度来讲，现在已经是一个非常好的阶段，“当然还缺一个类似《孤儿药法案》这样的法规，希望未来在法规和政策方面能进一步完善。”
此前的10月25日，天广实宣布公司收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意公司开展新一代CD20抗体MIL62新的适应症——全身型重症肌无力的II期临床试验。重症肌无力（MG）是由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。
同时，天广实也已经在全国十几家中心开始了MIL62针对视神经脊髓炎谱系疾病（罕见病）的II/III期临床研究。更多的关于神经免疫方面的罕见病药物的研发也在布局中。
根据2021年12月3日公布的国家医保药品目录调整结果，曾经“70万一针”的SMA（脊髓性肌萎缩症）治疗药物、渤健公司的诺西那生钠注射液（英文商品名Spinraza®）通过谈判纳入，高值罕见病药纳入医保实现了零的突破。
国内罕见病药物的支付问题也仍然给国内药企研发造成不小的顾虑。薛群表示，“如何提高患者药物可及性，实际上也是从根上解决中国罕见病生态的一个闭环的问题。”他提到，国家医保谈判、地方政府推出相关措施，都是目前的一些尝试，“我们期待的有更多的政策和平台的推出。”
他强调，罕见病在全球研发得以突破、得以迅猛的发展，有一个必要的条件是研发创新生态闭环的形成，“我们可以看到持续的创新，而不是昙花一现的创新，持续创新需要有一些行政政策保护，因为罕见病是小众市场，所以它必须通过一些行政保护才能够有市场的可能。”
严知愚对澎湃新闻记者表示，罕见病药物价格不是“铁板一块”，有价格低廉因此无人生产的、也有价格特别高导致患者买不起的。“作为医药开发企业，我们其实是具有一定的主动性去组织我们的产品管线，让它们未来有机会成为产品的话，具有更高的市场接受程度。”他同时谈到，“如果一家公司的标语里说要开发中国人买得起的药，那希望这句话能真正落到行动上，不能一方面说了这句话，另一方面又抱怨医保不给报销高价，这是一种矛盾。”
严知愚强调，政府政策要给罕见病生态铺路，但企业作为行业参与方要一起筑路。“这就像插秧，最理想的情况是，我们面对的是一块肥沃的土地，药物研发企业就是去插秧然后等着收获。但是中国罕见病这块土地事实上本身还要有很多的培育，所以作为‘农夫’我们必须要一起参与到市场的培育。”
朱云祥也对澎湃新闻记者表示，现在政府对罕见病的政策正在一个推进的过程当中，这个推进对我们做药企业来说肯定是一个利好。“总体来说，罕见病领域有很多问题需要解决，难度也很大，但整体的生态系统还在建立之中。”
中国医药创新促进会秘书长、中国罕见病联盟副秘书长冯岚在2021年中国罕见病大会上表示，构建罕见病药物研发的生态系统，需要我们从顶层政策上去推动。“我们也一直在呼吁推动罕见病的立法，无论从市场上、技术上，还是资金上，给予罕见病药物的研发更多的支持，更多的未来，更多的希望，让全社会能够对罕见病的药物研发看到光明，才会有更多的人去关注和投入到这个领域，让更多的罕见病患者有希望，能够早一天用得上他们的救命药。”
来源/澎湃新闻
编辑/樊宏伟
