经历多次推迟并定于10月15日发行后，安迪·瑟金斯执导的这部影片最终被提前至10月1日与北美观众见面。北美票房统计网站“boxofficemojo.com”的数据显示，首映周末，《毒液2》在北美4225家影院推出，平均收入达到惊人的21325美元。

美国消费者新闻与商业频道报道称，凭借9010万美元的首映票房，《毒液2》超过《黑寡妇》(Black Widow)，成为疫情期间北美周末票房最高的影片。7月，同为漫威大片的《黑寡妇》以8000万美元创造了疫情期间北美周末票房纪录。

同时，《毒液2》还收获了电影史上10月周末票房第二的成绩。2019年10月，《小丑》(Joker)首映周末取得9620万美元票房。另外，《毒液》(Venom)2018年上映时取得的8030万美元首映周末票房也被其续集打破。

目前，《毒液2》仅在少数国际市场发行，北美以外的票房收入为1380万美元，全球票房总额达到1.039亿美元。

受新冠疫情影响，在2021年的大部分时间里，电影公司通常选择同时在电影院和流媒体平台上推出新片。然而，院线和流媒体平台混合发行的模式明显地影响了院线的票房收入。近期，虽然一些电影公司仍在使用这种混合模式发行新片，但包括《毒液2》在内的大多数影片已经恢复了传统的院线首映模式。对电影票房来说，这无疑是一则好消息。

虽然票房取得“开门红”，但《毒液2》没有获得影评人的青睐。截至3日晚，《毒液2》在评论网站“烂番茄”上有153条影评人评论，获得59%的评分。相比较而言，观众对该片的认可度更高，超过5000名观众给出85%的评分。该片在评论网站“CinemaScore”上获得“B+”的评分。首映周末的观众中，62%是男性，25%未满25岁。

美国有线电视新闻网报道称，索尼影业对《毒液2》首映周末票房的预测比较保守，约为4000万美元，其他分析师的预测则为5000万美元或更高。从历史上看，十月也从来都不是以高票房闻名的月份。事实上，它通常是利润丰厚的夏季电影季和广受好评的颁奖季之间的“死角”。然而，今年十月却大不相同。米高梅的《007：无暇赴死》(No Time to Die)和华纳兄弟的《沙丘》(Dune)等大片一反常态地将首映安排在了十月。报道称，这个十月或许可以让好莱坞和行业观察人士更清楚观众是否仍然愿意走进影院。