近日，全球首款针对ALS的基因靶向药Tofersen在海南博鳌乐城先行区完成国内首例应用。

此时距离美国 FDA在2023年4月25日以加速审批的路径批准渤健（Biogen）公司的这款药物，差不多为期一年。如果将时间再往前追溯两个月许，国内创新药企中美瑞康在当年2月23日宣布其自主研发的小核酸药物RAG-17获得美国FDA的孤儿药认定。

无独有偶，在我国患者完成Tofersen首针治疗之际，RAG-17也传来了好消息。“与我们合作的中美瑞康临床研究的最新进展显示，绝大部分非常显著延缓病情，甚至存在1年左右时间基本没有发展，而原来发展速度预期在3年左右走向死亡。”京东集团原副总裁、渐冻症患者蔡磊近日在接受第一财经采访时表示。

但无论是Tofersen还是RAG-17，都让这个百年没有什么新药的渐冻症领域，在2%的小范围内有了治疗希望——它们均是用于治疗由超氧化物歧化酶1(SOD1)突变所致渐冻症。但携带这种罕见遗传突变基因的患者仅占全部渐冻症患者的1％~2％。

3月28日，当蔡磊以视频的方式参与博鳌亚洲论坛罕见病主题分论坛的讨论时，再次提出：“渐冻症两百年来没有重大突破，治愈率为0”，希望加速药物研发和临床试验。

全世界约有五十万名渐冻症患者，其中90%以上的患者是散发的，找不到明确的基因突变和病因。“随着新一代科技浪潮的发展，罕见病基因层面病因研究上已取得一定进展。但临床层面的突破，相关企业依然面临融资难的问题。”蔡磊对第一财经记者透露。

三款药进入中国，一款面临全球退市

渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化（ALS），是一种罕见的神经退行性疾病，绝大多数患者在2~5年内死亡。在渐冻症后期，患者像被逐渐“冰冻”住一般，失去行动能力，无法说话、吞咽，呼吸依靠机器维持，但神志依然清醒。全球每10万人中约有4~6名渐冻症患者，我国ALS患者估计近10万人。

在渐冻症被发现的200多年来，直到近30年——利鲁唑在1995年被美国FDA批准上市，渐冻症领域才打破针对性用药的空白。近30年来，全球已上市的ALS治疗药物仅4款：利鲁唑、依达拉奉、AMX0035（Relyvrio）和Qalsody（Tofersen）。

对于中国患者而言，在Tofersen进入海南先行区之前，国内可及的治疗药物为利鲁唑和依达拉奉，但二者作用于ALS的机制不明，疗效甚微。前者通常可延长患者2~3个月的生存期，后者在蔡磊确诊的2019年才被引入中国，疗效甚至不优于前者。

而今，Tofersen叩开中国市场的大门，另一款药物Relyvrio则面临退市危机。3月8日，美国制药公司Amylyx宣布Relyvrio在一项全球性的3期临床试验中未达到预期的治疗效果。此时距离该药上市刚满2年。

Relyvrio在获批之初就并不被业界人士看好。Relyvrio是由2014年火遍全球社交网络的冰桶挑战(Ice Bucket Challenge)筹款“助产”而最终在2022年推向上市的。但起初，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会并不打算批准这款药。当时的临床研究结果显示，该款药虽有一定统计学意义，但尚不足以确定其可以延缓疾病进展。后来，患者及家属强烈要求召开听证会，FDA在民众压力之下最终作出让步。彼时，Amylyx方面表态称，如果III期试验不成功，公司自愿将该产品撤出市场。

尽管上市波折、充满市场营销的意味并面临退市危机，Relyvrio在美国和加拿大市场上已取得商业上的成功。去年，该药物为Amylyx带来了3.81亿美元的销售额和4900万美元的利润。截至 2023 年 9 月底，美国有近 4000 人正在服用该药物。不过，有媒体报道，新加入治疗的患者人数在逐渐减少。

“我的病情没有任何好转”

面临相当的未满足临床需求，渐冻症患者迫切需要创新治疗药物。

据市场机构统计，迄今，针对ALS适应症并进入临床阶段的药物有几十种，其中，处于III期临床阶段的药物近20个。这些药物既包括改良型新药、小分子化药，也包括小核酸药物，细胞与基因疗法等。

中国处于后来者逐渐赶超的阶段。根据蔡磊提供的最新数据，在2020年下半年之前我国针对渐冻症的药物研发，近70年来只有15条药物临床管线，也就是说大约每5年才有一条渐冻症的药物临床管线；2020年下半年至今我国启动了超过30条临床管线。“仅仅在过去的2023年，我们就合作推动了渐冻症药物研发临床管线超过15条。”

蔡磊自诩为“尝百草者”。“如果想要实现突破，注定要做‘第一个吃螃蟹的人’。对我来说，我的时间和身体有限，我更希望更多人一起来进行创新尝试。但由于我能够更直接地接触这些资源，相对来说我去尝试会更快，也更容易得到相关科研人员认可的合作。”蔡磊告诉第一财经。

但参与到这些药物研发试验之中，对于蔡磊本人的身体而言却没有起到正反馈。蔡磊对第一财经表示，“目前对我本人来说还没有获得用药明确的治疗收益。”甚至因为“工作太忙”“几乎没有时间做任何的康复训练”，或许也和反复试药的副作用有关，他的病情还在持续恶化。

“在药物研发突破之前，我的病情发展会和现在一样，不会有任何好转。”蔡磊确定地说。

为什么会这样？蔡磊在自传作品《相信》中给出了一个解释：从原理上讲，只要将突变的基因沉默或修改，渐冻症的症状就会有所缓减，甚至完全恢复。其跟进的数条药物管线中，有一条就是这个方向。

药物研发的下一步

但渐冻症中，所谓最典型的SOD1基因突变患者占比不过2％，所有已知基因致病性突变人群加在一起也不到10％，其他都是“散发性”的。

“如果不找到病因，就算是满载‘弹药’，也没有瞄准的方向。”中科计算技术西部研究院研究员、图灵-达尔文实验室主任牛钢在接受第一财经采访时做出上述比喻。

牛钢表示， Tofersen的上市，意味着标志物改善可以作为渐冻症新药获批上市的替代终点，但前提是找到病理标志和具有潜力的治疗靶点。渤健的选择是SOD1-ALS，并最终获得初步临床成功。但是否Tofersen对非SOD1-ALS的渐冻症患者就无生存改善？不一定。因为没有临床证据，药企也没有动力为病因不清的渐冻症表型去做临床。

“对于渐冻症的新药研发，通常是按照‘单基因决定论’的思路。换言之，是将单个基因的‘致病性’突变与疾病直接关联，进而获得对ALS关键驱动因素的重要见解。但事实上，任何一种疾病尤其是罕见疾病，都更可能是基因组编码多种病因决定患者发病的，其中一定涉及基因组上更广泛的基因变异。”牛钢说。

在他看来，每个人生下来都携带多种与众不同的突变基因，在后续成长中，有一些基因也会发生后天突变。这些突变汇总在一起，共同决定了个体在各种细胞功能上增强或减弱的独特特征，而这些特征的某些罕见组合是造成患者发病的根本病因。

牛钢表示，罕见病之所以罕见，是有统计学基础的：能集齐一组特征功能组合，在人群中并不常见。细胞水平上的功能组合可能是随机的，但是功能增高或者被显著抑制却有明确的基因组编码规律。

“时下这些单基因上所谓‘致病性’突变，可能只是‘压死骆驼的最后一根稻草’。” 牛钢认为，目前，因为观念上的缺失，领域内严重缺乏对渐冻症患者体内基因组编码病因的全面研究。

2023年下半年开始，牛钢团队开始开发“科学的人工智能模型”(AIforscience，AI4S)，以包含大规模健康人群的数字孪生“元宇宙”为全基因组学研究的基础。基于该模型，输入患者个人疾病信息，可以找到该患者与健康人群在基因组编码的细胞功能上的差别，并以此找到患者的病因、病理、潜在预后、治疗方案及潜在靶点。

这样一种全新的方法论，吸引了蔡磊的注意，牛钢和蔡磊两个团队合作的方向是找到“组装”渐冻症的“拼图”，然后再分门逐类地去击破。去年，牛钢团队先后分析了蔡磊本人及其他约100名渐冻症患者的相关数据，这些患者包括散发性ALS、SOD1-ALS和其他基因突变相关的ALS类型。从数据呈现的复杂调控模型来看，尽管这些渐冻症患者基因存在不同的突变，但基因组整体驱动的下游细胞内事件是一致的，而且与对照健康人群有极显著的差异。基于这些可解释模型，现在科学家可以从全局性的角度去看待渐冻症的发病机制并寻找可治疗疾病的药物及其组合。

据牛钢透露，经由蔡磊的“牵线”，目前这一疾病研究进展已在国内某神经内科临床专家团队处启动IIT(研究者发起的临床研究)。该研究是依据已发现的渐冻症患者组学信息，找到调节患者免疫、代谢功能的“老药”，从单药到组合用于渐冻症治疗。

“‘老药新用’的意义在于对药物机制信息较明确，不仅可以对病因发现进行概念验证，而且老药的疗效明确、毒性可控，剂量参考有标准，因此可以较快用于患者，延缓病情，同时为新药研发争取到时间。”牛钢表示。

寻找科学家，连接科研院所、医疗机构和药企，是蔡磊努力的方向。1月27日，蔡磊在社交平台上发布消息称，将建立一支超百人的渐冻症研究团队，全力对接和支持服务科学家和医生，完善AI驱动的渐冻症科研体系，丰富细胞/类器官/动物/样本库/基因库等临床前研究合作平台等。

蔡磊认为，基因技术为生命科学、疾病病因研究带来了新的希望。他透露，通过对渐冻症患者规模化基因库的建设和分析，我国科研人员已在基因层面病因研究取得新发现，并积极往临床推进。“根据我们的病因研究，发现有相当高比例渐冻症和基因有关，这比之前（大约5%~10%基因病因）扩大了好几倍。”

“资本领域的合作环境不是特别好”

蔡磊在近日博鳌亚洲论坛2024年年会期间回应媒体时表示，目前，国内（渐冻症）药物研发企业的药物，在细胞、动物、人体试验上都取得了优于美国这款药2倍至3倍以上的效果，目前正在加快推进，但近两年融资环境不好，合作的这家药物研发企业，一直难以融资。

他在接受第一财经采访时进一步表示，在资本寒冬下，渐冻症药物研发进度放缓是显而易见的，而且现在这个问题特别明显。

“许多渐冻症研究的企业现在很难融到资，目前几家与我们合作的药物企业都是组合了帕金森和阿尔兹海默症研究，才能实现融资。”蔡磊说。

但他同时认为，资本领域的合作环境不是特别好，并非中国或短期所独有的现象。由于罕见病药物人数少、研发风险高、成本高昂，一般投资机构和大型药物企业并不愿意在这里面进行过多投入。“近期和哈佛大学麻省总医院Merit教授沟通才知道，一个很有希望的渐冻症药企，因为拿不到融资，七年没有往前推进。”

霍德生物CEO范靖今年年初接受媒体采访时还曾提到了另一现象，尽管其公司提高了有关渐冻症药物研发的优先级，可在将治疗方案落地实施时，范靖发现，很难对接到合格的PI，少数能满足条件的PI也可能没有精力和时间，或因为其他顾虑不愿意接手研究。

对此，蔡磊想到的解决办法是：首先依靠他们团队力量，在基础研究、药物发现、临床前推进、极速临床招募、药效评价等方面，给予专业能力和资金支持以及科研协助等。在此基础上，支持更多愿意关注渐冻症的医生成为PI，来与药企合作，加速药物往前推进。

但个人的力量毕竟有限。蔡磊同样寄希望于政策倾斜和社会关注度的提高。“目前国家在积极制定罕见病的相关指导政策和绿色通道，社会和政府给予了很大的关注和关怀。”

在博鳌亚洲论坛2024年年会期间，中国国际经济交流中心理事长、全国政协经济委员会副主任毕井泉表示，罕见病的突出问题是无药可用。现在全世界上市的罕见病治疗药物只有八百多种，95%以上的罕见病无药可用，所以罕见病的药物开发是一个科学上有意义、现实中有需要、但是经济上难度很大的一个问题，不具备经济可行性，所以企业投资人都没有积极性开发罕见病的药物。

“要努力降低罕见病药物研发成本。”毕井泉呼吁。他提出了多点建议，包括减少罕见病临床试验的病例数，对二期临床有明显疗效就可以考虑直接批准上市，不要做三期临床；各级政府要设立专项资金，对罕见病药物开发、临床试验费用给予一定数额补助；鼓励社会资金支持罕见病药物开发，并且允许事先列示，给予罕见病药物更长的数据保护期。

编辑/樊宏伟