为什么Ⅲ期临床试验对新冠疫苗至关重要？

可能有人会想：这个问题还用问？！对于所有疫苗都重要，因为只有经过Ⅲ期临床才能上市。

但上市不是目标，为人类提供安全有效的保护才是。“如果你认识一个人才几天，能不能就相信你和他有过命的交情？”近日，江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才接受科技日报记者专访，他打了个形象的比方，疫苗也是一样，才研发出来不久，不拿“三昧真火”，怎么炼出来，从而“保你取经”？

Ⅲ期临床重要，因为它的任务就是用严谨、详实的科学数据证明疫苗是不是安全、有效。一个俗语能更形象地概括Ⅲ期临床的使命——“路遥知苗力、日久见苗心”！

Ⅲ期临床如“三昧真火”

Ⅲ期临床试验主要是评价疫苗的保护效力。它的“三昧真火”是用真正的流行发病区域、大样本量(成千上万)、两个流行季来考验疫苗。

为保障持久的考验，Ⅲ期临床试验的验证时间相对而言是刚性的，一般来说需要2—5年时间，对于传染病来说，需要经过至少两个流行季。

经过“三昧真火”的检验，很多备选疫苗会败下阵来：艾滋病疫苗人体临床试验已失败200余次，还有一些呼吸道传染疾病的疫苗也尚未成功(如单纯疱疹疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等)。

“新冠疫苗的Ⅲ期临床由于疫情防控的紧迫性，目前认为受试者全程免疫后需要持续至少两个月时间，而现在流行的12月底见分晓的说法，主要是指获得初步结果(如做到一半的数据)的时间。”朱凤才说，只有这样，疫苗本身、疫苗与人体间的相互作用、临床研究方法的选择等这些可能出现纰漏的地方，才有可能被发现，进而不断地修正，以避免在上市大量使用时出现事故。

Ⅲ期临床试验有效的前提是“有人感染”

如果说Ⅲ期临床前疫苗初步有效的验证是“文戏”，那在Ⅲ期临床中就是真正的“实战”，是获得关键性临床数据。为什么说之前是“文戏”呢？例如在Ⅱ期临床的初步有效性验证中，通过检测中和抗体的浓度来间接证明有效性。在临床前试验，通过动物试验来证明疫苗可能的保护力。

“Ⅲ期临床主要观察纳入研究人群的发病情况，才可以评估疫苗的效力。”朱凤才解释，“只有比较疫苗接种人群和未接种人群出现新冠肺炎病例的情况，才能对新冠疫苗的保护效力进行评估。”

真正的“实战”中，必然有人会被感染，才能证明有人因为接种疫苗而不被感染，这样才能证明疫苗的保护力。

Ⅲ期临床试验终点体现了这一点。国际上认为新冠疫苗全程接种14天后，需要对照组有人因感染新冠病毒而患新冠肺炎，才能到达测试终点，并对感染人数的具体数值有所要求。例如美国Moderna公司公布的计划显示，其需要3万名受试者，对照组出现151人感染新冠肺炎时为终点；阿斯利康与之相近，终点为3万名受试者，150人感染。

可见，Ⅲ期临床试验什么时候结束是计划不来的，而是要看Ⅲ期临床试验中的对照组，也就是注射安慰剂而未注射疫苗的人群中，有没有人因感染新冠病毒而患病。

这几个答案，只有Ⅲ期临床能给！

疫苗的保护效力是多少？这是只有Ⅲ期临床才能给出的答案。

对大多数病毒疫苗而言，要求其保护效力在75%以上。对于新冠疫苗而言，世界卫生组织(WHO)指南规定，在随机对照试验中，疫苗效力至少要达到50%(可信区间下限至少30%)。

或许对于某个人来说，保护与不保护是0和100%的区别，但这个从整体人群积累而得到的数字和每个人获得保护的概率相关。

而Ⅱ期临床试验中产生的中和抗体的量和比例，只是间接证据，并未回答该抗体是否有保护人体免受病毒攻击的能力。

还有一些需要长期观察才会获得解答的问题。例如，疫苗急性毒性反应是怎样的？疫苗的免疫病理反应如何？

“前者大家很熟悉，就是注射后会发生的红肿、发烧等，但只要在一定的可接受范围内，这些往往不阻碍疫苗获批。”朱凤才说，只有严重不良反应、疫苗相关的特定不良反应、接种疫苗后仍发生了重症病例等，会左右疫苗的命运。

而疫苗的免疫病理反应则需要接种较多的人群并随访观察更长时间才会显现出来，因为机体的免疫反应是体内一个十分复杂的过程。

朱凤才给了一个非常形象的比方，帮助理解免疫病理反应——“就比如一个单位有工作能力强的精兵强将若干(疫苗中的功能性成分免疫原性非常好)，但无所事事站着看的甚至添乱的也不少(除了功能性成分之外的其他蛋白)，你很难保证这些人时间长了不会来捣乱。”朱凤才说，疫苗产品的成分比较复杂，在历史上，即便获批临床，也存在由于安全性出现问题而退市的情况。

“新冠疫苗的研发截至目前仍处于先解决‘有无’的阶段。它真正的保护力如何，必然需要Ⅲ期临床试验大人群、长时间的‘考验’，人们才能获得科学客观的答案。”朱凤才说，因此，新冠疫苗的研发之路仍将持续较长时间。

文/张佳星

编辑/倪家宁