文/北京协和医院 肿瘤内科 华雨薇

在大众视角中，传统的抗肿瘤化疗往往与脱发、呕吐、食欲不振等不良反应密切相关，这使得许多肿瘤患者对于化疗充满恐惧。随着医学技术的进步以及互联网时代的发展，许多患者和家属同胞会在网络上看到各种所谓“副作用小”又“疗效好”的新型抗肿瘤疗法。而其中备受瞩目的便是免疫治疗。免疫治疗是什么？免疫治疗是否真的是抗癌神药？免疫治疗有不良反应吗？什么样的人适合免疫治疗？在本文中我们将逐一讲解。

人为什么会得肿瘤——肿瘤和免疫的关系

恶性肿瘤的发病原因非常复杂。我们的机体由亿万个细胞组成，这些细胞每时每刻都进行着分裂、生长、衰老和死亡。而在这个过程中部分细胞因为体内外致癌因素的影响，转变为了无限增殖的癌细胞。一般情况下，机体的免疫系统会“侦查”并“缉捕”这些癌细胞。但也有癌细胞通过各种手段“伪装”自己，逃避免疫系统的追查，最终在机体不断地扩增、破坏，导致肿瘤的形成。

免疫系统在机体对抗肿瘤形成的过程中发挥着重要的作用。那么自然而然的，人们会产生这样的构想：“我们能否通过强化自身的免疫系统，来将肿瘤细胞全部杀灭呢？”这便是免疫治疗一个比较朴素的基础逻辑。虽然这个假设听起来非常容易，但实际上从人类提出免疫治疗的构想，到免疫治疗真正在临床推广，足足经历了一百多年的时光。

风起云涌的100年——免疫治疗的历史

1890年，美国最好的癌症中心之一，纪念斯隆·凯特琳癌症中心（当时为纽约癌症医院）接诊了一名叫做Elizabeth的女孩。这位17岁的女孩被确诊为软组织肉瘤，并在接受手术治疗后1个月便出现了复发转移，在1891年初憾然离世。当时接诊她的大夫叫做William Coley。年轻的Coley医生看到年轻生命的离去，感到痛心不已，他翻阅了医院既往类似的病例试图寻找更好的治疗方案。功夫不负有心人，更好的治疗方案居然真的被Coley找到了。他发现有47名患者在急性细菌感染后出现了肿瘤的消退。Coley因此思考：“如果感染能够使肿瘤消退，那我们能否人为地制造感染来对抗肿瘤？”1893年，Coley发明了“Coley毒素”，该毒素包含灭活的链球菌和沙门氏菌，这便是历史上第一个“抗肿瘤疫苗”的诞生。Coley毒素确实治好了很多患者，然而当时人们对其背后的机制并不了解。无法解释的治疗往往只会被归为“祖传老偏方”，再加上后续放疗、化疗的问世，以更确切的疗效和更明确的机制成为抗肿瘤治疗的热点。因此在很长一段时间里Coley毒素都没有受到学界的认可。

随着科学家们对于免疫学领域的深入研究，T细胞、DC细胞、NK细胞在机体免疫中发挥的作用逐渐被发现，奠定了免疫治疗的细胞学基础。1959年，“现代肿瘤免疫学之父”Lloyd Old教授在《Nature》上发表文章，他发现注射了卡介苗（即减活的结核杆菌疫苗）的小鼠对肿瘤有更强的抵抗力，证明了病原体疫苗有抗癌作用。这与Coley毒素的潜在机制不谋而合。1975年，Old资助另一位年轻人Alvaro Morales开展了卡介苗治疗膀胱癌的临床试验并大获成功。1990年美国FDA批准卡介苗用于浅表性膀胱癌的治疗。直到今天，卡介苗灌注治疗仍然是膀胱癌的标准治疗。

历史的车轮滚滚向前。1992年来自日本的Tasuku Honjo教授首次将PD-1鉴定为活化T细胞的诱导基因；1996年来自美国的James Allison教授在《Science》上发文首次证实用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体够治疗小鼠体内的肿瘤。至此，大名鼎鼎的免疫检查点抑制疗法正式登上历史舞台。Honjo教授和Allison教授也因为他们对于“抑制免疫系统的负调控来治疗肿瘤”的贡献共同获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。值得一提的是，中国科学家也免疫检查点抑制剂的开发中发挥了重要的作用。陈列平教授毕业于福建医科大学，并获得北京协和医学院的硕士学位，随后赴美深造。1991年他发现了与PD-1结合的关键配体B7-H1（后来改名为PD-L1）。2006 年他在约翰·霍普金斯大学医院发起并组织了第一个PD-1/PD-L1抗体治疗的临床实验，正式推开了免疫治疗走向临床的大门。

2011年，美国FDA批准CTLA-4单抗伊匹木单抗（ipilimumab）用于晚期黑色素瘤。2014年日本批准PD-1单抗纳武利尤单抗（Nivolumab）用于临床。2018年6月，纳武利尤单抗获中国国家药品监督管理局批准，成为首个登陆中国大陆的免疫检查点抑制剂。随后国内外先后有大量的免疫检查点抑制剂获批，免疫治疗时代的大幕缓缓拉开。

免疫检查点抑制剂的机制

获得诺贝尔奖的免疫检查点抑制剂治疗是如何发挥功效的？这可能是很多人共同的疑问。以PD-1/PD-L1通路为例。PD-1又叫做程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1），是表达在T细胞表面的一种重要的抑制性的免疫检查点分子。它的功能类似于“刹车器”， 在免疫系统活化时能够及时“刹车”，避免免疫系统过度的活化。

当体内出现癌细胞时，以树突状细胞（DC细胞）为代表的抗原呈递细胞会早期识别癌细胞，并将信息呈递给T细胞，T细胞接收到讯号后识别癌细胞并组织将其杀灭。然而癌细胞高表达的PD-L1分子，通过与T细胞表面的免疫检查点分子PD-1结合，踩下了T细胞活化的“刹车”，导致T细胞无法杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1单抗能够阻断PD-1/PD-L1通路，从而解除“刹车”，恢复T细胞对于肿瘤的杀伤作用。

免疫检查点抑制剂的“神话”与“困境”

在免疫检查点抑制剂问世后，带来了一个又一个“神话”。2015年，时年90岁的美国前总统吉米·卡特出现了恶性黑色素瘤的全身转移。黑色素瘤是一种高度恶性的肿瘤，在西方人群中较为多见。在靶向和免疫治疗问世前的年代，晚期黑色素瘤患者的3年生存率不足5%[1]。卡特总统尝试了当时刚刚面试的免疫治疗。6个月后他体内的肿瘤完全消失。除了个案报道，高证据等级的大规模临床试验也证实了免疫检查点抑制剂的卓越疗效。III期临床研究CheckMate-067在2019年公布了五年随访结果，这项研究发现在初治晚期黑色素瘤患者中使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，5年生存率可达到52%，中位生存期超过60个月。

一个又一个堪称奇迹的病例出现，一个又一个令人振奋的临床试验结果，有力地验证着免疫治疗对于肿瘤的疗效，也吸引着无数的医疗工作者和患者同胞们趋之若鹜地奔向免疫治疗。“我们是否即将战胜肿瘤？”成为了每一个人共同的发问。

然而攻克肿瘤的道路显然是道阻且艰，恶性肿瘤远比我们想象中的更加狡猾。这位折磨人类已久的顽疾再一次向所有人彰显了它的力量。免疫检查点抑制剂治疗在临床实践中逐渐显露了它的“困境”。

一是部分人群对于免疫检查点抑制剂治疗响应不足。PD-1/PD-L1单抗在食管癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌中响应率均低于30%，即有超过7成的患者无法从免疫检查点抑制剂治疗中获益[2]。对于结直肠癌患者，错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星高度不稳定型（MSI-H型）的患者免疫治疗响应率可达50%以上，但这部人群仅占5%[3]。为什么部分人群会出现固有耐药？如何筛选免疫治疗优势人群？如何加强免疫治疗的疗效？都是值得深入探索的问题。

二是免疫检查点抑制剂并不是全无副作用。虽然使用免疫治疗的患者不常出现脱发、恶心、呕吐等不良反应，但也会出现免疫治疗相关不良反应（irAEs）。这种不良反应可以累及全身几乎每一个系统，包括皮肤、心脏、肝脏、肾脏、胃肠道和内分泌系统等。这些不良反应往往表现多样、轻重不一。较轻的不良反应可能表现为小面积的皮疹、一过性的肝功能升高。而严重的可能会出现重症肺炎、急性肾功能不全、暴发性肝衰、急性心肌炎等，甚至有2%的致死风险。免疫治疗相关不良反应就像是悬在每位医生头上的达摩克利斯之剑，时刻提醒着临床医生不能松懈，要密切地、审慎地观察患者一切的病情变化。

因此虽然免疫治疗作为一种新型抗肿瘤治疗展现了卓越的疗效，但也需要谨记：不是所有患者都适用于免疫治疗、不是所有治疗都一定有效、免疫治疗也会有不良反应。

其他免疫治疗

因为免疫检查点抑制剂是目前发展最成熟、应用最广的免疫治疗手段，因此往往人们会用“免疫治疗”代指“免疫检查点抑制剂治疗”。但实际上广义的免疫治疗还包括许多其他的疗法，包括过继性免疫细胞治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）、肿瘤疫苗和非特异性免疫治疗等。

过继性免疫细胞治疗是指从肿瘤患者体内分离免疫细胞，在体外进行扩增和处理后再回输给患者，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。具体包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、T细胞受体（TCR）疗法和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等。其中最热门的疗法便是大名鼎鼎的CAR-T治疗。

2012年，6岁的美国小女孩Emily被诊断为急性淋巴细胞白血病，在多种治疗无效后，她接受了CAR-T疗法。治疗结束2周后，Emily体内的肿瘤细胞完全消失了。截止到今天，Emily已经无癌健康生活了10余年，并积极地在社交媒体上分享自己抗癌成功的故事。但目前CAR-T的应用主要在血液肿瘤领域，在实体瘤中仍处于研究阶段。

肿瘤疫苗是另一种有前景的免疫治疗，肿瘤疫苗是通过提取肿瘤特异性抗原，并导入患者体内，以激发或增强患者自身的免疫系统，诱导机体产生长期的免疫应答[4]。目前我院也在开展一项“新抗原肿瘤疫苗对晚期实体瘤安全性和有效性”的临床研究。期待肿瘤疫苗能够助力抗肿瘤免疫治疗的精准化，造福更多的肿瘤患者。

总而言之，免疫治疗作为近10年来肿瘤领域最重大的突破之一，为许多患者带来了长生存的曙光。但免疫治疗并不是“万能神药”，目前临床应用的免疫治疗手段也存在自己的“困境”。在选用免疫治疗时，需要临床专科医生严格把控适应症，并在用药期间严密随访和监测，警惕免疫治疗相关不良反应的发生。

回顾免疫治疗发展的百年历程，科学家们在大胆猜想-小心求证的道路上不断前行，有成功，有失败，有喜悦，也有失落。我们相信在未来的一百年，随着医学技术的不断发展，免疫治疗领域会产生更多突破性的进展。而终有一天，人类会以胜利者的姿态，结束与癌症这个“众病之王”之间长达数千年的斗争，让我们共同拭目以待。

参考文献：

[1] Ernst M, Giubellino A. The Current State of Treatment and Future Directions in Cutaneous Malignant Melanoma. Biomedicines. 2022;10(4):822. Published 2022 Mar 31. doi:10.3390/biomedicines10040822

[2] Siu LL, Ivy SP, Dixon EL, Gravell AE, Reeves SA, Rosner GL. Challenges and Opportunities in Adapting Clinical Trial Design for Immunotherapies. Clin Cancer Res. 2017;23(17):4950-4958. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-3079

[3] Akin Telli T, Bregni G, Vanhooren M, Saude Conde R, Hendlisz A, Sclafani F. Regorafenib in combination with immune checkpoint inhibitors for mismatch repair proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer. Cancer Treat Rev. 2022;110:102460. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102460

[4] Fan H, Ge X, Zhou X, Li Y, Wang A, Hu Y. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2023;26(9):692-700. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.106.19