2023年对于自免（自身免疫系统）疾病药物乃至全球创新药市场而言都可谓意义非凡。随着关键市场的专利到期，修美乐（阿达木单抗）将正式交出蝉联了11年的全球销冠头衔，一代“药王”正式谢幕。

由于发病机制复杂，自免疾病患者基数较大且难以治愈，长期甚至终生用药需求催生了巨大的自免药物市场，成为重磅药物生长的温床。

“药王”示范效应下，全球各大药厂近年争相布局，目前针对JAK、白介素等潜力靶点的新药开发陆续获得突破，自免药物赛道有望迎来新一轮角逐。本土创新药企业则通过适应症差异化布局以及对安全性的持续优化，力图在国内自免药物市场获得一席之地。

自免药物市场持续稳定增长

自身免疫系统疾病，是指由于对自身抗原发生免疫反应，引发自身组织损伤所导致的疾病，基因缺陷，环境因素均是诱发自免疾病的重要环节。复杂的疾病发生机制导致自免疾病种类繁多，患者基数较大。目前已知的主要疾病类型包括银屑病、特应性皮炎、强制性脊柱炎、类风湿性关节炎以及系统性红斑狼疮等100多种。

作为慢性疾病，自免疾病通常不会直接致死，但也难以根治。如强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，一旦患则将难以逆转，被称为“不死癌症”，患者需要长期甚至终生用药，从而催生了自免疾病药物长期稳定增长的市场需求。

综合各大药企财报数据，2022年，全球销售规模TOP100的药物榜单中，自免疾病药物共计22款，其中10款销售额突破30亿美元，销售总额超过700亿美元。

据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）统计，近几年各类自免疾病患者群体约占全球总人口比例的7.6%-9.4%。弗若斯特沙利文的统计数据则显示，全球各类自免疾病患者规模近5亿人，2022年全球自免药物市场规模约达1323亿美元，已成为继肿瘤之后的第二大疾病市场。

弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%，其中中国自免药物市场规模2030年有望达到近250亿美元，较2020年实现十倍增长，是全球自免药物的重要增量来源。

“药王”谢幕自免新药陆续崛起

自免疾病治疗策略包括炎症减轻和免疫抑制，其中，非甾体抗炎药、皮质类固醇、抗风湿类药物等虽然抗炎效果好，但难以从根本上阻止疾病发展，停药后易复发，而环孢素、甲氨蝶呤等传统的非选择性免疫抑制剂，不仅治疗起效慢，还会引发较高的癌症发病风险，生物靶向药作为新型免疫抑制剂可以选择性抑制免疫系统，在提升疗效的同时保证安全性，是前景最被看好的免疫疾病药物。

修美乐是艾伯维公司研发的抗 TNF-α全人源单克隆抗体药物，于2002年获FDA批准上市，用于治疗类风湿性关节炎。由于在自免疾病治疗方面展现出非凡的疗效和安全性，修美乐上市后适应症不断扩张，逐渐成为销量最高的自免药物，并于2012年登上全球药物销售额榜首。此后，艾伯维通过一系列市场和专利策略，极力延长修美乐的生命周期，推动该药物连续十年成为全球“药王”，上市以来累计销售额超过2000亿美元。

随着在美专利于2023年正式到期，修美乐所把持的自免药物市场份额迅速遭到众多生物类似药的抢食。根据艾伯维2023年三季报，已有近10个生物类似药进入市场，受此影响，修美乐2023年前三季度累计销量仅有111亿美元，同比大幅下降29.1%。知名医学期刊《自然评论药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery)预计，2023年修美乐全年销售额约为136亿美元，不足Top1的K药（Keytruda）的60%，一代药王即将 “退位”。

与“药王”谢幕所对应的还有，众多潜力靶点的自免创新药快速崛起，新一代重磅药物呼之欲出。

根据《自然评论药物发现》近期发布的2023年全球创新药销量情况预测，继修美乐之后，分别以IL-4/IL-13和IL-12/IL-23为靶点的自免生物制剂Dupixent和Stelara销售额增长迅猛，预计将以超过106亿美元的销售额跻身Top10。

修美乐的拥有者艾伯维也在积极寻找下一代自免药物重磅产品。该公司旗下的口服JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）和IL-23单抗Skyrizi（瑞莎珠单抗）销售金额近年快速增长，2022年合计销售收入已超过70亿美元，增速均高于50%。艾伯维预计，到2027年，这两款药物的合计销售收入有望超过修美乐200亿美元的销售峰值。

国内药企逐鹿下一个潜力靶点

相对于竞争激烈的肿瘤创新药，自免药物市场参与者及创新药数量仍相对有限，市场整体竞争格局良好。而国内巨大的未被满足临床需求和持续提升的确诊率，也吸引了越来越多国内创新药企进入自免药物赛道，并试图凭借差异化布局潜力靶点获得竞争优势，在国内市场占据一席之地。

目前为止自免靶向药物的靶点主要集中在TNF-α、JAK、白介素以及BlyS等方向，覆盖适应症主要为常见的类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等。其中，靶向TNF-α药物由于上市时间较早，靶点发展成熟，覆盖适应症范围最为广泛，是最为经典的自免疾病靶向药物。不过这一赛道基本已被外资企业所把控，后续进入的本土厂商发展空间相对有限，国内创新药企业更多将研究方向转向JAK、白介素等其他靶点。

白介素及其受体是人体免疫调节的重要靶点家族，在多种免疫和炎症反应中发挥着重要的作用。银屑病是目前白介素靶向药物最主要的适应症，部分靶向药物被证实在特定环境下安全性优于TNF-α 拮抗剂。

目前全球已上市并验证有效的白介素靶向药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。国内企业中，恒瑞医药、智翔金泰、康方生物均已有白介素靶向的生物制剂获批上市，荃信生物、丽珠集团、君实生物、信达生物也有相关药物处于临床末期。

JAK信号通路在自免、肿瘤、血液类等多种疾病中均有十分重要的影响，是颇被看好的潜力靶点之一。由于第一代JAK抑制剂在治疗过程中显示出较大的毒副作用，目前各大药企主要研发方向是靶向JAK1、JAK3、TYK2等特异性较高靶点的第二代JAK抑制剂。

在临床试验中，二代JAK抑制剂无论是安全性还是疗效均展现了不俗的数据。其中，艾伯维旗下已上市的JAK1抑制剂乌帕替尼，在治疗类风湿性关节炎与阿达木单抗的头对头实验中，显示出了同等安全性下更好关键缓解指标。2023年前三季度，乌帕替尼销售金额已达到27.1亿美元，超过2022年全年表现。艾伯维预期，该款药物有望在2025年实现75亿美元以上的销售额。

鉴于该靶点的良好表现，目前针对JAK特定亚基的研究已成为全球创新药企业的重要方向之一。国内企业中，恒瑞医药、迪哲医药、诺诚健华的研发进度居前，其中，诺诚健华近日披露，其在研的TYK2抑制剂ICP-488已完成II期临床的首例银屑病患者给药。该公司另一款同靶点自免药物ICP-332则在2023年12月披露了中重度特应性皮炎适应症二期临床数据。东方证券认为，通过适应症的差异化布局以及安全性的优化突破，国内JAK靶点自免药物有望在上市后实现快速放量。

BlyS是B淋巴细胞分化成熟的关键因子之一，后者是自免疾病最主要的效应细胞，通过对BlyS的抑制，可以实现多种自免疾病的治疗。目前已上市的BlyS抑制剂共有两款，分别为葛兰素史克的贝利尤单抗和荣昌生物的泰它西普，主要适应症为系统性红斑狼疮，市场格局良好。

泰它西普是荣昌生物自主研发的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药，临床数据显示，该药物在疗效和安全性上与贝利尤单抗达到同等水平。2021年，国家药监局附条件批准泰它西普用于治疗系统性红斑狼疮成年患者，并纳入2022版国家医保目录；2023年11月，泰它西普在该适应症的治疗获得完全批准。

荣昌生物同时还在持续推进泰它西普其他适应症的临床研究，类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性硬化症等多个适应症的研究均已进入临床末期。2023年8月，泰它西普用于治疗类风湿性关节炎患者III期临床结束并提交国内上市申请；12月20日，泰它西普治疗成人活动性原发性干燥综合征的全球多中心Ⅲ期临床IND获得美国FDA的批准，将在全球多个国家和地区展开临床研究。泰它西普临床管线的持续丰富，有望夯实该公司的创新产品矩阵，推动公司收入持续增长。

编辑/范辉