从6月初在美国获批上市以来，美国生物科技公司渤健（Biogen）研发的阿尔茨海默病新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名：Aduhelm）便一直引发争议，甫一获批就被质疑有效性证据不足，美国食品药品监督管理局（FDA）还因此被诟病“自砸金字招牌”。伴随着巨大的舆论，FDA收窄了获批适应症。

7月10日，FDA代理局长简妮特·伍德考克（Janet Woodcock）公开呼吁对阿杜卡玛单抗获批过程中渤健和FDA代表的来往进行独立审查和评估。

事实上，FDA批准该药物之前曾专门组建了外部专家委员会并举行外周和中枢神经系统药物咨询委员会议，但专家投票总体持反对意见，认为该药物获批的证据不足。

也因此该药物获批的消息出来后，专家委员会有三名专家在一星期之内离职，包括华盛顿大学神经学家Joel Perlmutter、哈佛大学医学院教授Aaron Kesselheim 以及梅奥诊所神经病学家David Knopman。

几乎没有哪一款新药能像阿杜卡玛单抗一样引起这么多讨论，无论是它的临床试验过程还是获批过程。

一位跨国药企中国区神经疾病领域负责人对经济观察报表示，一方面，因为阿尔茨海默病存在巨大的尚未被满足的治疗需求，阿杜卡玛单抗的获批意味着FDA“放低了”严格的科学标准，它的获批“给病人带来了希望”；另一方面，以往的药物获批都是基于临床试验数据显著的统计学差异，而阿尔茨海默病的进展期非常长，不容易出现显著改善，使用“替代终点”（surrogate endpoint）而非主要终点获批的路径，也会极大推动神经疾病领域的药物研发。

关于有效性的质疑

6月7日，FDA通过加速批准途径批准了阿杜卡玛单抗用于治疗阿尔茨海默病患者。在加速批准机制下，FDA会批准针对严重或危及生命的疾病、并有望带来显著优于现有疗法的治疗益处的新疗法，前提是新药物被证明对替代终点有影响，且该替代终点能够合理地预测患者的临床获益，同时该药物的临床获益仍存在一些不确定性。

从美金刚于2003年在美获批上市后，阿杜卡玛单抗是18年来首个获批用于阿尔茨海默病的新型疗法，并且是首个针对阿尔茨海默病潜在病理生理机制，即大脑中存在的β-淀粉样蛋白斑块的治疗药物。这款药物的临床试验首次表明，阿尔茨海默病患者大脑中这些标志性斑块的减少有望减缓这种破坏性痴呆症患者的临床衰退。

阿杜卡玛单抗的后期开发计划包括两项三期临床试验，代号分别为301号（ENGAGE）和302号（EMERGE），两项试验均为多中心、随机、双盲的对照研究。

独立数据监督委员基于2018年12月汇总的临床数据无效性分析（Futility Analysis）结果认为，两项临床试验难以达到终点，因此对阿杜卡玛单抗出具了无效性分析，认为其达到预期效果可能性很低。

“被判死刑”也直接导致了渤健与合作伙伴卫材在2019年3月叫停了两项临床试验。但渤健没有放弃，在与FDA共同审查相关数据后，渤健认为，基于较大数据集的全新分析结果与此前的无效性分析预测的结果之间存在差异，原因主要在于患者对高剂量阿杜卡玛单抗的暴露程度更高。

基于与FDA的讨论，渤健与卫材两家公司在2019年10月共同宣布计划于2020年初提交生物制剂上市许可申请（BLA），提交的内容包括来自I / Ib期临床试验的数据以及来自III期临床试验的完整数据。

渤健当时在声明中表示，302号试验中，患者的临床衰退得到显著减缓。使用阿杜卡玛单抗的患者在认知与功能（如记忆力、方向感和语言）方面获得了显著改善，患者的日常生活也得到改善，包括进行个人理财、家务活动（如打扫卫生、购物和洗衣服）和独自出门旅行；接受高剂量阿杜卡玛单抗治疗的AD患者的认知能力评分（CDR-SB）较对照组相比降低了22%，且有显著统计学意义。

不过在301号试验中，无论接受高剂量还是低剂量阿杜卡玛单抗治疗，患者认知能力评分均不具备统计学意义的改善。此外，两项试验都观察到受试者中枢神经系统中β淀粉样蛋白斑块的减少，也是临床试验中的替代终点。

替代终点是一种标志物，如实验室检测、影像学图像、体征或其他被认为可预测临床获益、但本身不是临床获益指标的测量指标。使用替代终点可大大缩短获得FDA批准前所需的时间。

这也成为了关于该药最根本性的争议，β淀粉样蛋白斑块的减少在临床上并不一定等于认知功能的改善，那该药物的有效性是否有充分证据？

与FDA多次会议沟通后，渤健及卫材于2020年7月向FDA正式提交了补充数据。当年8月，FDA正式受理并启动了优先审评审批程序，一直到6月作出批准的决定。

FDA表示，药企被要求开展批准后研究，以验证预期的临床获益。这些研究被称为4期确证性试验，如果确证性试验无法验证药物的预期临床获益，FDA相应的监管程序可能导致药物从市场上撤出。

获批余波未了

通常一款新药上市后，随之而来的问题是商业化和可及性，但阿杜卡玛单抗获批引发的讨论却是：对于有巨大尚未被满足治疗需求的疾病，药物监管部门应该如何审评审批？

FDA药品审评及研究中心主任Patrizia Cavazzoni表示，Aduhelm引起了媒体、阿尔茨海默病患者社区、美国的政府官员以及其他利益相关者的注意。面对这样一种严重且危及生命的疾病，可以理解有这么多人关注审评结果。申请方渤健公司提交的数据非常复杂，并且在临床获益方面仍存在一些不确定性。

Patrizia Cavazzoni称，在审评了所有数据、听取专家和患者群体意见后，FDA最终决定使用加速批准途径：“尽管获益存在一些不确定性，但我们仍预期患者能够获得临床获益。在确定该申请是否符合加速批准的要求时，FDA得出结论，Aduhelm对阿尔茨海默病患者的获益超过了该疗法的风险。”

围绕着这款药物的争议，还有一个方面，即FDA与渤健公司是否有过不经记录的秘密会议，批准过程有无“灰色”因素。

据医疗媒体STAT news上个月报道，2019年5月，渤健高管与FDA阿尔茨海默病药物的首席审查员召开过未经记录的秘密会议。从时间线来看，这个秘密会议刚好发生在2019年3月终止临床试验到2019年10月“起死回生”之间。

美国众议院监督和改革委员会成员凯蒂·波特7月7日在社交媒体上称，渤健以“off the books（灰色）”方式跟FDA神经科学办公室主任比利·邓恩（Billy Dunn）见面，凯蒂·波特表示担心审批过程有“让步”，因此希望独立监管部门对此事进行调查。

FDA代理局长伍德考克在7月10日也表示，这款药物上市后渤健公司与FDA的关系持续引发担忧，包括一些正式接触流程之外的联络，而这些担忧可能会破坏公众对FDA的信心，因此呼吁独立机构能够进行调查。

值得注意的是，阿杜卡玛单抗的三期临床试验只针对早期阿尔茨海默病患者，但获批的适应证却放大了，用于治疗阿尔茨海默病。在巨大的舆论之下，FDA在7月8日收窄了该药适用人群范围和使用方法，与临床试验一致，用于患有轻度认知障碍或处于轻度痴呆阶段患者。

至于定价，按患者平均体重计算，阿杜卡玛单抗维持剂量每年约需5.6万美元。美国众议院监督和改革委员会6月底表示，将对FDA批准阿杜卡玛单抗上市及该药定价展开调查。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种退行性中枢神经系统疾病，无法被阻止或延迟，会损害患者的思维能力、记忆力和行为独立性，并且会导致患者过早死亡，患者从疾病早期进展至重度平均仅需4至5年。

流行病学资料显示，中国是阿尔茨海默病患者数量最多的国家，占全球五分之一。中国由阿尔茨海默病导致的痴呆患者人数高达983万，轻度认知障碍患者数为3877万。此外，中国阿尔茨海默病患者的年经济支出大约为1667.4亿美元，其总值约占全国GDP的1.47%。预计到2030年，由该疾病引起的相关支出，将多达5000亿美元。

北京大学第一医院神经内科主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）副主任委员兼秘书长孙永安告诉经济观察报，阿尔茨海默病致病原因有几种学说，目前主流认为β淀粉样蛋白在该病发病中起到关键作用，包括最新的诊断标准（2018NIA-AA）也明确提出，如果要明确诊断阿尔茨海默病，必须有β淀粉样蛋白阳性证据，“（渤健）这个药值得探讨，如果真正有效，等于终于有一款药能从病因上根本延缓、阻止这个疾病”。

孙永安指出，关于阿尔茨海默病的发病，有毒的蛋白在有临床症状的前15到前20年就开始缓慢损害大脑的神经元，当出现临床症状时，大脑已经有80%甚至更多的神经元被破坏了。阿杜卡玛单抗的临床试验选择的是有临床症状的病人，这时候大脑的神经元已经被大量破坏了，“此时再来治疗已经晚了。要治疗这种有症状的病人，就像治疗肿瘤晚期患者一样，数据不好也是很正常的”。因此，需要早期筛查，早期干预，才会有更好的结果。

国际著名神经科学家鲁白在朋友圈评论阿杜卡玛单抗：“这是近20年来第一个治疗阿尔茨海默病的药，也是人类有史以来唯一一个所谓的治本（Disease modifying）药（971不是）。它的获批，给这个对人类健康和经济影响最大的疾病的治疗带来了一线曙光。有意思的是，这次是一个加速获批，而且是基于替代（Sarogate）终点而不是临床终点，这也会极大地推动神经系统疾病的药物研发。”

不完全统计，过去20多年，阿尔兹海默病新药研发投入超过6000亿美元，但各家药企超过320个药物相继折戟。

2012年，辉瑞、强生和Elan制药联合开发的阿尔兹海默症药物在临床测试中的结果极差，宣布停止研发；2016年，礼来承认花费26年的新药研发失败；2017年，默沙东宣告新药试验终止；2018年，阿斯利康与礼来共同宣布，停止一种用于治疗早期和轻度阿尔茨海默症患者药物的全球试验……

中国于2019年11月批准绿谷制药的阿尔茨海默病新药甘露特钠（代号：GV-971）是对症治疗药物，年治疗费在4万元左右。据该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉介绍，GV-971的作用机制是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

GV-971的三期临床试验数据和临床试验设计在国内同样引发波澜，饶毅公开称GV-971的关键论文“不造假是不可能的”，耿美玉亦声泪俱下回应“造假”质疑，她表示关于“九期一”作用机制的研究长达20多年，“科学的发现本身一定是伴随着科学质疑的”。

回到阿杜卡玛单抗，其基于替代终点获批上市后，其他以β淀粉样蛋白为靶点且此前宣告失败的公司也开始重新考虑，据了解罗氏、礼来等公司都在计划递交上市申请。

经济观察网 记者 瞿依贤

编辑/樊宏伟