当前，肿瘤免疫治疗研究方兴未艾。作为免疫治疗的两大主要分支之一，免疫检查点阻断疗法被医学界寄予厚望，近年来发展快速、成效喜人。当然，任何一种新兴疗法都不是完美无缺的，如何扬长避短也成为学界的研究热点。

免疫检查点阻断疗法的作用原理是什么？适用于哪些癌症？未来将如何发展？带着上述问题，科技日报记者采访了相关专家。

为“受困”免疫细胞解除“刹车”

天津医科大学肿瘤医院生物治疗科主任、天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室主任任秀宝介绍，当前治疗肿瘤的思路大体上有以下几种。一是通过手术切除肿瘤组织。二是利用药物或高能射线消灭肿瘤细胞，即放疗、化疗和靶向治疗。以上两种方法都是以直接清除肿瘤细胞为目的。三是另辟蹊径的免疫治疗，通过激发人体自身的免疫系统，激活或增强免疫细胞“作战”能力，从而消灭肿瘤细胞。

免疫治疗主要有两大分支：免疫细胞疗法和免疫检查点阻断疗法。大家熟知的免疫细胞疗法有大名鼎鼎的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等；而免疫检查点阻断疗法主要使用各类免疫检查点抑制剂进行治疗。相比于动辄百万元一针的CAR-T等免疫细胞产品，相对便宜的免疫检查点抑制剂似乎更能“飞入寻常百姓家”。

免疫检查点抑制剂是如何起作用的？

免疫细胞是身体的“卫士”，正常情况下免疫细胞能够发现、识别、清除肿瘤细胞。但肿瘤细胞也不是“吃素”的，它们能够抑制免疫细胞活性，从而逃脱被清除的命运。这在医学上被称为“肿瘤免疫逃逸”。

免疫检查点是能抑制免疫细胞过度“兴奋”的一系列分子，如果将免疫细胞比作一辆汽车，免疫检查点就是刹车，能够保障免疫细胞在适度范围内正常工作，进而与入侵身体的细菌、病毒等“作战”。但若碰到肿瘤细胞，免疫检查点就会受其影响，过分地活化和表达，从而过度抑制免疫细胞活性，导致免疫细胞功能下降，发生肿瘤免疫逃逸。

因此，为了阻止肿瘤微环境中的免疫检查点过分表达，研究人员开发了免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂就相当于给汽车解除刹车，让免疫细胞这辆车正常跑起来，从而遏制肿瘤发展。

天津医科大学肿瘤医院生物治疗科主任医师、副教授刘亮说：“目前，临床上主要有两类免疫检查点抑制剂，即程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体或其配体（PDL-1）抗体，以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体。这些抑制剂可用于肺癌、胃癌等20多种癌症的治疗，基本覆盖常见的癌症类型。”

多疗法联用实现效果最大化

免疫检查点阻断疗法具有多项优势，发展迅速。临床数据显示，与传统疗法相比，免疫检查点阻断疗法能够诱导患者的免疫系统产生更加有效和持续的应答，取得良好的治疗效果。

2011年，CTLA-4抗体作为首个获得美国食品药品监督管理局批准的免疫检查点抑制剂，用于晚期黑色素瘤治疗，取得了良好的临床效果。2014年以来，PD-1抗体等也相继获批进入临床。另外，免疫检查点抑制剂性价比较高，其中不少已被纳入医保，临床应用已较为普遍。

然而，“面对恶性肿瘤，‘单打独斗’效果并不是特别理想，需要联合多种疗法才能达到疗效最大化。”任秀宝说，免疫检查点抑制剂与其他类型的抗肿瘤药物联用，有望进一步提高响应性、延长应答时间。在不影响疗效的前提下，还可以通过剂量调整，降低疲劳、炎症等不良反应，提高用药安全水平。当前，该疗法的联用策略主要包括两种免疫检查点抑制剂联用、与放疗联用、与化疗药物联用、与靶向药物联用、与细胞免疫疗法联用等。

日前，任秀宝团队研究发现免疫检查点抑制剂在与化疗联合的基础上，加上成本较低的H1抗组胺药物，可以提高晚期原发性肺癌的疗效，并降低患者不良反应发生率。

“最开始，免疫检查点抑制剂通常用于癌症晚期，即经过手术、放疗、化疗这‘三板斧’之后才会使用。如今免疫检查点抑制剂在多手段综合治疗策略中愈发受到重视，应用关口日益前移。”刘亮说，如今，免疫检查点抑制剂已在肺癌的术前新辅助治疗方面收获多个成功案例，在食管癌治疗方面也取得较好进展，还有一些术后辅助的探索正在进行。

未来还有多重难关需攻克

提及获益，这位与癌症患者打了近20年交道的医生面露几分喜色，声音也轻快起来，任秀宝说：“免疫检查点阻断疗法使患者获益良多。以非小细胞肺癌为例，以前患者5年生存率不会超过5%，现在基本可以达到30%，有效延长了患者的生存时间。对其他类型癌症的治疗也有很大进步，包括肝癌、肾癌、膀胱癌，以及一些特定类型的胃癌等。”

“不过，肿瘤的致病因素太复杂，其发生发展以及微环境差异性太大。”任秀宝说，迄今为止，人们对肿瘤的认知仅是冰山一角，未来还有很长的路要走。如何高效准确地筛选出获益人群，怎样确定更加完善的个性化联合诊疗方案，如何进一步减少不良反应等，都是免疫检查点阻断疗法必须攻克的难关。

近年来，我国大力支持免疫治疗等新兴疗法的相关研究，为其营造良好的科研环境和临床试验条件。据不完全统计，2021年以来，已有5个省市相继发布相关政策，推动免疫治疗、个性化用药方案等的研究。

“继手术、化疗、放疗、靶向治疗后，免疫治疗被认为是肿瘤治疗的又一里程碑，免疫检查点阻断疗法被视为该领域的一项革命性突破。我们期待在不久的将来，免疫检查点阻断疗法迎来更新、更大进展，为肿瘤患者带来更多选择。”任秀宝说。

文/于紫月

编辑/倪家宁