当下正值春季呼吸道传染病高发期。近日，据国家疾控局官网定期发布的“全国法定传染病疫情概况”，2024年1月1日-2月29日，全国报告百日咳32380例，是2023年同期（1421例）的近23倍。其中，1月报告百日咳15245例，其中死亡5例；2月报告百日咳17105例，其中死亡8例。从数据来看，2024年前两个月的发病数已经接近2023年全年，报告的死亡病例数已经达到2018～2023年的总和。
百日咳（Pertussis，Whooping cough），是由百日咳鲍特菌感染引起的急性呼吸道传染性疾病，以阵发性痉挛性咳嗽为特征性临床表现，典型病程可持续2至3个月，因此得名。百日咳主要影响婴幼儿及儿童，是婴幼儿死亡的主要原因之一。但近年来，随着相关研究的不断开展，成人百日咳也不在少数。
百日咳是一种历史悠久的呼吸道传染病，最早可追溯至中世纪的欧洲。第一次明确记载的百日咳暴发流行是在巴黎内科医生Guillaume de Baillou编写的《Epidemia et Ephemerides》（1578年）一书中，书中记载疾病的临床表现为阵发性咳嗽，以4到5小时为间隔，好发于4-10岁的儿童以及体质虚弱的婴儿。但当时医生们对疾病的原因并不清楚，仅对疾病的临床特征进行了观察性描述。
此后，百日咳开始周期性的暴发流行，在全球范围内对儿童健康造成极大威胁。百日咳得到有效控制的转折点是鲍特和奥克塔夫在1906年鉴定出百日咳的病原体，并命名为“百日咳鲍特菌”。
20世纪30年代，美国开发了全细胞疫苗并进行大规模的使用，百日咳的发病率在1970年降低到原先的1/157。但是全细胞疫苗接种后不良反应较多，20世纪80年代初，日本开始使用百日咳无细胞疫苗，并开始全球推广。
中国百日咳发病率在20世纪60至70年代较高，年发病率在100~200/10万之间。1978年，中国开始实行计划免疫政策，将百白破三联疫苗（DTP，即百日咳、白喉、破伤风联合疫苗）纳入国家儿童计划免疫程序，百日咳的发病率和死亡率得到有效控制。
近年来，在不少实现了百日咳疫苗覆盖的国家和地区中，百日咳的发病率呈现上升趋势，引起公共卫生领域的广泛关注。百日咳的疾病流行具有自然周期性（2—5年），当同一地区出现比预期数量更多的病例数目时称为“百日咳再现”，这种上升趋势可能与疫苗保护效力减弱、病原体变异、医疗机构的百日咳检测敏感度提高有关。
百日咳是怎样致病的？
百日咳的致病病原体是百日咳鲍特菌。百日咳鲍特菌在体外抵抗力很弱，56℃ 30分钟或日光照射1小时均可杀死本菌。对干燥及多种消毒剂敏感，对青霉素不敏感。这对临床防治百日咳鲍特菌感染具有重要提示意义。
百日咳鲍特菌侵入呼吸道后，通过黏附素黏附于呼吸道纤毛上皮细胞，开始局部繁殖，并通过释放气管细胞毒素等使得纤毛细胞麻痹与破坏，降低呼吸道的清除功能，导致分泌物聚积，刺激呼吸道神经末梢引起痉挛性咳嗽。由于气道狭窄，咳嗽时急速的气流通过狭窄部位会产生高声调吼声，也称为鸡鸣样咳嗽。
此外，百日咳鲍特菌还可释放百日咳毒素，促进淋巴细胞活化等免疫反应，引发患者全身并发症如肺动脉高压、休克、器官衰竭和淋巴细胞增多等。由于分泌物阻塞气管、影响通气功能，还可引发支气管扩张、肺不张和脑部缺氧水肿等并发症。
人是百日咳鲍特菌的唯一宿主，各年龄段均可感染。百日咳的主要传染源是百日咳患者和无症状带菌者，从潜伏期开始至发病后6周均具有传染性，以潜伏期至卡他期（发病2～3周）传染性最强。病原菌经呼吸道飞沫传播，也可通过密切接触传播。
人群对百日咳鲍特菌普遍易感，既往认为百日咳鲍特菌的主要易感人群是婴幼儿和儿童，近年来国外对“百日咳再现”的流行病学调查结果显示，青少年和成人已经成为百日咳的主要发病人群，婴幼儿疫苗覆盖率高和青少年及成人中疫苗保护效能减退可能与该现象有关。
百日咳的临床表现
百日咳可以呈现出不同的症状，轻者只有轻微的咳嗽，重者可出现频繁的阵发性咳嗽。疾病的严重程度受到诸多因素的影响如宿主年龄及抵抗力、疫苗接种状态以及既往百日咳鲍特菌的暴露情况。
人体感染百日咳鲍特菌后会经历一段无症状的潜伏期，一般为7—14天。潜伏期过后，经典的百日咳临床表现分为三期：卡他期，痉咳期和恢复期，部分患者还存在并发症和后遗症状。
卡他期（1-2周）：与一般感冒症状相似，表现为流涕、打喷嚏、流泪、咽痛、阵发性咳嗽等上呼吸道感染症状，多无发热或一过性发热。此期症状不具有特异性，易与其他疾病混淆，延误诊治。该期患者排菌达高峰，具有极强的传染性。
痉咳期（2-6周）：此期为百日咳症状发作的极期，出现特征性的阵发性痉挛性咳嗽，伴咳嗽末吸气性“鸡鸣样”吼声。咳嗽反复多次，直至咳出黏痰，昼轻夜重，影响睡眠。还可能伴有咳嗽后呕吐、吸气性呻吟和紫绀。
恢复期（数周或数月）：进入此期后，百日咳的相关症状逐渐缓解，咳嗽强度减弱，发作次数减少，鸡鸣样吼声逐渐消失。但轻度、慢性、非阵发性咳嗽可继续持续6周左右。
青少年和成人的症状和体征与婴幼儿和儿童相似，但前者程度更轻，容易漏诊。因此，凡是咳嗽持续超过2周均应考虑百日咳的可能。
部分患者由于百日咳鲍特菌的持续作用或是治疗延迟，可出现其他系统的严重并发症和后遗症。一般婴幼儿出现严重并发症的风险最高，主要包括呼吸衰竭、呼吸暂停、肺动脉高压、百日咳鲍特菌或其他病原体混合感染引起的严重肺炎、脑病等等，严重者可威胁生命。成人百日咳患者常出现的并发症有失眠、呼吸暂停、体重减轻、尿失禁、晕厥、肺炎等，老年患者还可出现非呼吸系统并发症，如脑病、颅内出血、卒中、颈动脉夹层等。
如何诊断百日咳？
诊断百日咳主要的挑战在于早期患者的症状不具有特异性，易漏诊误诊，从而延误疾病的诊治。
百日咳的诊断主要通过临床表现和实验室检查结果，典型的百日咳患者通过临床表现即可确定为疑似病例。根据WHO/2018诊断标准，百日咳的临床诊断标准包括：①咳嗽≥2周；②未建立其他诊断，具有≥1个下列症状：阵发性咳嗽、吸气性回声、咳嗽后呕吐或无其他原因的呕吐、呼吸暂停（仅适用于1岁以下的婴儿）；③临床医生怀疑为百日咳。中国临床诊断标准中还包括青少年和成人具有较轻的不典型症状，指表现为持续两周以上的长期咳嗽。
对于症状不典型的百日咳患者，实验室检查是明确百日咳诊断的关键。针对百日咳的实验室检查方法主要包括分离培养百日咳鲍特菌、PCR、血清特异性抗体滴度检测以及血常规等。
通过采集患者的痰、鼻咽部分泌物，进行细菌分离培养或核酸检测，若结果为百日咳阳性，则可明确诊断。由于感染百日咳鲍特菌可以诱导淋巴细胞增多，因此血常规结果外周血白细胞计数及淋巴细胞数目明显增高可以辅助诊断。患者对百日咳释放的毒素会产生保护性抗体，临床一般针对抗PT IgG进行检测，若恢复期血清特异性抗体比急性期增长≥4倍有诊断意义。有研究探究抗PT IgM和IgA的临床使用价值，结果表明，抗百日咳毒素IgA 和 IgM检测可能受受试者年龄的影响较大，从而限制了其在百日咳诊断中的价值。
中国有关“流行病学关联病例”的定义是在百日咳流行地区与患者有密切接触史且无预防接种史的个体，符合条件者可归类为疑似病例。对病例进行分类有利于指导治疗和隔离措施。
不同组织及国家对于百日咳的诊断标准。本文作者供图
百日咳的治疗
百日咳的病程为2～3个月，虽有一定的自限性，但是尽早采取隔离措施并开展治疗能有效缩短病程、减轻疾病的严重程度以及避免感染在社会层面上扩散。临床上百日咳治疗主要分为以下几个方面：
一般治疗：百日咳属于《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，因此确定或疑似百日咳诊断后应对患者采取一定的隔离措施。百日咳患者在抗生素疗程完成前均具有传染性，故呼吸道隔离需持续至有效抗生素治疗5天后；若没有进行抗生素治疗，呼吸道隔离应至起病后21天。此外还需对症支持治疗，如补充营养、适当补充维生素及钙剂。缺氧者可进行氧疗，对于痉咳严重易呕吐患者可采取鼻饲以避免误吸。
病因治疗：百日咳的病原体是百日咳鲍特菌，因此治疗的主要目的是使用抗生素进行抗菌，同时针对百日咳鲍特菌的毒力因子引起的全身反应进行针对性处理。
百日咳的抗菌治疗首选大环内酯类药物，如阿奇霉素、红霉素、罗红霉素或克拉霉素，其中红霉素有引起新生儿肥厚性幽门狭窄风险，不推荐用于新生儿。目前国内百日咳鲍特菌易对大环内酯类药物产生耐药。相关研究比较了复方磺胺甲噁唑与大环内酯类药物治疗百日咳的临床效果与安全性，结果显示，复方磺胺甲噁唑总体有效率高于大环内酯类药物，安全性方面无明显差异，提示对于大环内酯类药物耐药或存在禁忌证的患者可以优选复方磺胺甲噁唑进行治疗。此外，国内也有研究显示对于大环内酯类药物耐药的百日咳患者使用β-内酰胺类药物如头孢类抗生素可达到有效的细菌清除率，可作为耐大环内酯类百日咳患者的替代药物。
针对百日咳特征性的痉挛性咳嗽，国内外开展了许多药物研究。既往研究表明，静脉注射PT抗体不仅可以起被动免疫作用，还可以明显减轻感染百日咳鲍特菌后的咳嗽症状，但该结论还需进一步研究。痉挛性咳嗽不仅严重影响患者的生活质量，还可引起一系列并发症，探索有效的咳嗽治疗策略仍是临床研究的重要方向。
当百日咳患者出现较严重的并发症需及时进行处理。出现百日咳脑病时酌情使用止痉剂及脱水剂；继发细菌性肺炎或混合性感染时，根据药敏结果选择敏感的抗生素进行治疗；出现呼吸衰竭或呼吸暂停时，需及时进行呼吸支持，必要时行气管切开。其余较轻的并发症需注意日常休息，按疗程治疗百日咳可得到一定缓解。
如何预防百日咳？
应对百日咳最有效的方式是接种疫苗、做好个人防护、增强体质，从而有效避免百日咳鲍特菌感染。
疫苗接种仍被认为是预防百日咳感染最有效的措施。目前的百日咳疫苗与破伤风和白喉类毒素一同制备成百白破三联疫苗，主要包括全细胞百白破疫苗（DTwP）和无细胞百白破疫苗（DTaP）。DTwP的不良反应较多，而DTaP的不良反应较少，但随访发现其保护作用逐渐减弱。
根据中国计划免疫接种的程序，目前使用的是DTaP，疫苗接种时间在出生后3月龄、4月龄、5月龄各接种一次，在18月龄加强1剂次DTaP。当然，接种疫苗并不能获得永久性的免疫力，通常疫苗接种3—5年后保护性抗体水平下降，12年后抗体几乎消失。因此优化疫苗接种策略和研发新型疫苗是目前百日咳预防策略的重要研究方向。
有研究表明在妊娠期间接种成人加强疫苗，孕妇及其新生儿血清的PT抗体显著高于未接种者，可以有效保护孕妇和新生儿生后几个月免受百日咳感染，在目前被认为是最有效的疫苗接种策略。此外，学龄前加强免疫和青少年及成人接种百日咳疫苗也具有预防价值。但中国尚无针对6岁以上和成人使用的百日咳疫苗。
新型百日咳疫苗正在研发中，包括百日咳减毒活疫苗、百日咳外膜囊泡疫苗（OMV）或用新型佐剂配制的DTaP疫苗。经鼻腔给药的百日咳减毒活疫苗能诱导局部和全身的免疫反应，能诱导鼻腔局部分泌IgA并减少百日咳鲍特菌感染。百日咳外膜囊泡是百日咳鲍特菌表面分泌的一种具有球形双层膜的囊泡结构，可诱导较强的免疫应答。OMV疫苗的优势是能诱发更广泛的免疫反应并具有更好的安全性。关于新型佐剂aP疫苗，研究表明，这些新型疫苗可诱导强大的体液和细胞免疫，从而产生更好的保护作用。
除了接种百日咳疫苗外，还需要注意手卫生、在人流密集的场所注意佩戴口罩、房间定期通风等。有百日咳患者的接触史时，要积极进行暴露后预防，在暴露后21天内接受药物预防或者紧急接种疫苗。保护易感人群体现在积极锻炼身体、增强体质，提高机体的免疫力。
编辑/范辉
